钙通道阻滞剂和拮抗剂的应用
2021-09-24 来源:MedChemExpress 点击次数:1814
我们都知道钙、钾、钠离子对于维持个体内环境的重要性，离子通道一直是个有趣而复杂的话题。它们就像为某种物质专属定制的“门”或 VIP 通道，不仅分类繁多，还有着严密的“门控”机制。
每个细胞都像一个电池，正常状态下，内部和外部存在“外正内负”的电位差 (静息电位)，离子通道是细胞膜上的蛋白，介导特定离子通过细胞膜。内向阳离子电流使细胞去极化形成动作电位，而外向电流使细胞超极化。膜电位变化是细胞传递信号的重要方式。
钙通道阻滞剂 (Calcium channel blockers)，简称 CCB，是一类阻断 Ca2+ 内流的钙 (离子) 通道拮抗剂，主要阻断心肌和血管平滑肌细胞 (SMCs) 上的 L-型钙通道。CCB 通过阻止钙离子进入血管平滑肌，导致肌肉松弛和血管舒张，并导致血管阻力降低，从而降低动脉血压。
Ca2+ 是一种普遍存在的细胞内信使，而钙通道也是离子通道的一“巨头”。钙通道是一种负责调节细胞内钙离子浓度的跨膜蛋白 (如下图)。钙通道存在于哺乳动物体内的大多数细胞中，在细胞生理过程中发挥着许多作用，包括控制递质和激素的释放，肌肉 (心脏、平滑肌和骨骼) 的收缩，受精和钙/钙调素依赖性蛋白激酶的控制。
钙离子通道分类
钙通道主要是电压门控钙通道 (VGCCs, Voltage-gated calcium channels)，但也存在其他的钙通道类型，如配体门控钙通道 (LGICs)。电压门控钙通道有五个具有不同电生理和药理特性亚型：L、T、N、P/Q 和 R 型。
高电压激活的钙通道是由成孔的 CaVα1 和四个辅助亚基 (CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ) 组成的复合体，CaVα1 有 4 个同源结构域 (I-IV)，每个结构域都是由 6 个跨膜的 α 螺旋 (S1-S6) 组成。CaVα1 亚基由 CACNA1x 基因家族编码，分为 CaV1.1-1.4 (L-type)，CaV2.1-2.3 (P/Q-, N-和 R-type) 和 CaV3.1-3.3 (T-type)。钙通道的分布因组织而异，各司其职，在这些不同类型的细胞中，去极化的细胞膜上 Ca2+ 通道活化，介导钙离子内流，调节许多钙相关的生理过程，例如肌肉收缩、神经递质释放、细胞分化和基因转录。如 CaV1.1 主要分布在骨骼肌中，并在肌肉收缩中起作用。
以 L 型钙通道 (LTCCs, L-type calcium channels) 为例，L 型钙通道阻滞剂主要分为三类：苯基烷基胺 (如维拉帕米)，苯噻氮卓 (地尔硫卓) 和 1,4-二氢吡啶 (DHP，如硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平)。DHP 类 L 型通道阻滞剂已被广泛用于治疗高血压和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine (氨氯地平)。大多数基于 DHP 的阻滞剂都结合到非激活状态的钙通道，使其稳定，阻止 Ca2+ 内流，降低胞内 Ca2+ 浓度。
钙通道阻滞剂/拮抗剂会抑制钙离子内流，相反的，钙离子通道激动剂则能导致 Ca2+ 内流。例如，研究表明，同属于 DHP 衍生物的 BAY K8644 是一种钙通道激动剂，通过 L 型钙通道增加钙离子内流。同时，在动物的肌肉与神经细胞中，细胞质中的 Ca2+ 也可能是通过 Ryanodine 受体从肌浆网/内质网中释放 (细胞内钙释放)。
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参考文献
1. D L Lewis, et al. Intracellular regulation of ion channels in cell membranes. Mayo Clin Proc. 1990 Aug;65(8):1127-43.
2. Jacek Rysz, et al. Pharmacogenomics of Hypertension Treatment. Int J Mol Sci.2020 Jul 1;21(13):4709.
3. LUBICALACINOVÁ, et al. Voltage-Dependent Calcium Channels. Heart Physiology and Pathophysiology (Fourth Edition). 2001, Pages 247-257.
4. D A Terrar. Structure and function of calcium channels and the actions of anaesthetics. Br J Anaesth. 1993 Jul;71(1):39-46.
5. Gene Gurkoff, et al. Voltage-Gated Calcium Channel Antagonists and Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Jul; 6(7): 788–812.
6. Rongfang He, et al. New Insights Into Interactions of Presynaptic Calcium Channel Subtypes and SNARE Proteins in Neurotransmitter Release. Front Mol Neurosci. 2018; 11: 213.
7. Naomi Niisato, et al. Ion Transport: Calcium Channels. Reference Module in Biomedical Sciences. 2020.
8. Carlo Napolitano, et al. Phenotypical manifestations of mutations in the genes encoding subunits of the cardiac voltage-dependent L-type calcium channel. Circ Res. 2011 Mar 4;108(5):607-18.
9. Annette C Dolphin. Voltage-gated calcium channels: their discovery, function and importance as drug targets. Brain Neurosci Adv. 2018 Oct2;2:2398212818794805.
10. Annette C Dolphin, et al. G protein modulation of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):607-27.
11. Gerald W. Zamponi, et al. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential.Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821–870.
12. Jean Chemin, et al. Neuronal T-type α1H Calcium Channels Induce Neuritogenesis and Expression of High-Voltage-Activated Calcium Channels in the NG108–15 CellLine. J Neurosci. 2002 Aug 15; 22(16): 6856–6862.
13. Tianhua Feng, et al. L-Type Calcium Channels: Structure and Functions. Ion Channels in Health and Sickness. 2017: 127-148.
14. P M Hinkle, et al. Calcium Channel Agonists and Antagonists: Effects of Chronic Treatment on Pituitary Prolactin Synthesis and Intracellular Calcium. ol Endocrinol. 1988 Nov;2(11):1132-8.
15. William A. Catterall. Voltage-Gated Calcium Channels. Cold Spring Harb PerspectBiol. 2011 Aug; 3(8): a003947.
16. Jörg Striessnig, et al. L-type Ca2+ channels in heart and brain. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2014 Mar; 3(2): 15–38.
17. Vikas N. Shah, et al. Calcium-Dependent Regulation of Ion Channels. CalciumBind Proteins. 2006 Oct-Dec; 1(4): 203–212.
18. S Hagiwara, et al. Calcium channel. Annu Rev Neurosci. 1981;4:69-125.
19. W G Nayler, et al. Calcium antagonists: definition and mode of action. Basic Res Cardiol. Jan-Feb 1981;76(1):1-15
每个细胞都像一个电池，正常状态下，内部和外部存在“外正内负”的电位差 (静息电位)，离子通道是细胞膜上的蛋白，介导特定离子通过细胞膜。内向阳离子电流使细胞去极化形成动作电位，而外向电流使细胞超极化。膜电位变化是细胞传递信号的重要方式。
钙通道阻滞剂 (Calcium channel blockers)，简称 CCB，是一类阻断 Ca2+ 内流的钙 (离子) 通道拮抗剂，主要阻断心肌和血管平滑肌细胞 (SMCs) 上的 L-型钙通道。CCB 通过阻止钙离子进入血管平滑肌，导致肌肉松弛和血管舒张，并导致血管阻力降低，从而降低动脉血压。
钙离子通道
Ca2+ 是一种普遍存在的细胞内信使，而钙通道也是离子通道的一“巨头”。钙通道是一种负责调节细胞内钙离子浓度的跨膜蛋白 (如下图)。钙通道存在于哺乳动物体内的大多数细胞中，在细胞生理过程中发挥着许多作用，包括控制递质和激素的释放，肌肉 (心脏、平滑肌和骨骼) 的收缩，受精和钙/钙调素依赖性蛋白激酶的控制。
电压门控钙通道 (VGCC) 的结构[5][6]
钙离子通道分类
钙通道主要是电压门控钙通道 (VGCCs, Voltage-gated calcium channels)，但也存在其他的钙通道类型，如配体门控钙通道 (LGICs)。电压门控钙通道有五个具有不同电生理和药理特性亚型：L、T、N、P/Q 和 R 型。
高电压激活的钙通道是由成孔的 CaVα1 和四个辅助亚基 (CaVα2、CaVβ、CaVγ、CaVδ) 组成的复合体，CaVα1 有 4 个同源结构域 (I-IV)，每个结构域都是由 6 个跨膜的 α 螺旋 (S1-S6) 组成。CaVα1 亚基由 CACNA1x 基因家族编码，分为 CaV1.1-1.4 (L-type)，CaV2.1-2.3 (P/Q-, N-和 R-type) 和 CaV3.1-3.3 (T-type)。钙通道的分布因组织而异，各司其职，在这些不同类型的细胞中，去极化的细胞膜上 Ca2+ 通道活化，介导钙离子内流，调节许多钙相关的生理过程，例如肌肉收缩、神经递质释放、细胞分化和基因转录。如 CaV1.1 主要分布在骨骼肌中，并在肌肉收缩中起作用。
钙离子阻滞剂 vs. 激动剂
以 L 型钙通道 (LTCCs, L-type calcium channels) 为例，L 型钙通道阻滞剂主要分为三类：苯基烷基胺 (如维拉帕米)，苯噻氮卓 (地尔硫卓) 和 1,4-二氢吡啶 (DHP，如硝苯地平、氨氯地平、乐卡地平)。DHP 类 L 型通道阻滞剂已被广泛用于治疗高血压和心肌缺血等疾病，如 Amlodipine (氨氯地平)。大多数基于 DHP 的阻滞剂都结合到非激活状态的钙通道，使其稳定，阻止 Ca2+ 内流，降低胞内 Ca2+ 浓度。
钙通道阻滞剂/拮抗剂会抑制钙离子内流，相反的，钙离子通道激动剂则能导致 Ca2+ 内流。例如，研究表明，同属于 DHP 衍生物的 BAY K8644 是一种钙通道激动剂，通过 L 型钙通道增加钙离子内流。同时，在动物的肌肉与神经细胞中，细胞质中的 Ca2+ 也可能是通过 Ryanodine 受体从肌浆网/内质网中释放 (细胞内钙释放)。
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参考文献
1. D L Lewis, et al. Intracellular regulation of ion channels in cell membranes. Mayo Clin Proc. 1990 Aug;65(8):1127-43.
2. Jacek Rysz, et al. Pharmacogenomics of Hypertension Treatment. Int J Mol Sci.2020 Jul 1;21(13):4709.
3. LUBICALACINOVÁ, et al. Voltage-Dependent Calcium Channels. Heart Physiology and Pathophysiology (Fourth Edition). 2001, Pages 247-257.
4. D A Terrar. Structure and function of calcium channels and the actions of anaesthetics. Br J Anaesth. 1993 Jul;71(1):39-46.
5. Gene Gurkoff, et al. Voltage-Gated Calcium Channel Antagonists and Traumatic Brain Injury. Pharmaceuticals (Basel). 2013 Jul; 6(7): 788–812.
6. Rongfang He, et al. New Insights Into Interactions of Presynaptic Calcium Channel Subtypes and SNARE Proteins in Neurotransmitter Release. Front Mol Neurosci. 2018; 11: 213.
7. Naomi Niisato, et al. Ion Transport: Calcium Channels. Reference Module in Biomedical Sciences. 2020.
8. Carlo Napolitano, et al. Phenotypical manifestations of mutations in the genes encoding subunits of the cardiac voltage-dependent L-type calcium channel. Circ Res. 2011 Mar 4;108(5):607-18.
9. Annette C Dolphin. Voltage-gated calcium channels: their discovery, function and importance as drug targets. Brain Neurosci Adv. 2018 Oct2;2:2398212818794805.
10. Annette C Dolphin, et al. G protein modulation of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev. 2003 Dec;55(4):607-27.
11. Gerald W. Zamponi, et al. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential.Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821–870.
12. Jean Chemin, et al. Neuronal T-type α1H Calcium Channels Induce Neuritogenesis and Expression of High-Voltage-Activated Calcium Channels in the NG108–15 CellLine. J Neurosci. 2002 Aug 15; 22(16): 6856–6862.
13. Tianhua Feng, et al. L-Type Calcium Channels: Structure and Functions. Ion Channels in Health and Sickness. 2017: 127-148.
14. P M Hinkle, et al. Calcium Channel Agonists and Antagonists: Effects of Chronic Treatment on Pituitary Prolactin Synthesis and Intracellular Calcium. ol Endocrinol. 1988 Nov;2(11):1132-8.
15. William A. Catterall. Voltage-Gated Calcium Channels. Cold Spring Harb PerspectBiol. 2011 Aug; 3(8): a003947.
16. Jörg Striessnig, et al. L-type Ca2+ channels in heart and brain. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2014 Mar; 3(2): 15–38.
17. Vikas N. Shah, et al. Calcium-Dependent Regulation of Ion Channels. CalciumBind Proteins. 2006 Oct-Dec; 1(4): 203–212.
18. S Hagiwara, et al. Calcium channel. Annu Rev Neurosci. 1981;4:69-125.
19. W G Nayler, et al. Calcium antagonists: definition and mode of action. Basic Res Cardiol. Jan-Feb 1981;76(1):1-15
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