细胞衰老的特征和酪氨酸激酶抑制剂的应用
2021-09-24 来源:MedChemExpress 点击次数:1755细胞衰老在发育、组织修复、伤口愈合、肿瘤抑制和组织纤维化的过程中发挥着重要作用。但是越来越多的证据表明，在许多组织中，衰老细胞过度积累会导致多种慢性疾病、组织功能障碍、年龄相关疾病和器官老化。
通常衰老细胞 (Senescent cells) 的分泌活性异常活跃，即具有衰老相关分泌表型 (SASP)，SASP 因子包括一些白介素、趋化因子、生长因子和调节因子、蛋白酶及其调节剂、细胞外基质成分和生物活性脂质等组成。衰老细胞的积累和 SASP 分泌的增加都会促进衰老相关疾病的发生，如动脉粥样硬化、骨关节炎、阿尔茨海默症等。
Senolytics，Senescence (衰老) 和 Lytic (裂解，摧毁) 的组合，是一大类通过干扰衰老细胞信号通路，暂时性使衰老细胞抗凋亡通路 (SCAP) 失效，从而选择性清除衰老细胞的药物。Senolytics 能够使一些具有 SASP 的衰老细胞失去作用，从而诱导这些具有破坏性的衰老细胞凋亡。
达沙替尼 (Dasatinib) 联用槲皮素 (Quercetin) 是近几年发现的具有显著抗衰老作用的 Senolytics 分子。达沙替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。槲皮素是一种天然黄酮类化合物，具有抗氧化活性，并能降低脂质过氧化、血小板聚集和毛细血管通透性。
图 2. 达沙替尼和槲皮素的结构式
2015 年，Kirkland 实验室发现达沙替尼和槲皮素联用能够特异性靶向衰老细胞。在细胞水平，达沙替尼可以降低衰老前脂肪细胞的存活能力，并且诱导其凋亡。槲皮素能够降低衰老的人脐静脉细胞 (HUVECs) 的存活能力，有效诱导其死亡。达沙替尼和槲皮素联合用药，可以选择性杀死衰老的前脂肪细胞和内皮细胞，但是对非衰老细胞无显著影响。
图 3. 达沙替尼联用槲皮素降低小鼠衰老细胞占比[4]
2018 年，Kirkland 团队发表在 Nature medicine 期刊上发表了他们又一项研究进展。他们将衰老细胞移植到健康幼鼠体内，观察衰老细胞对小鼠生存影响，发现少量的衰老脂肪细胞足以引起持续性的生理功能障碍，并使衰老细胞扩散至宿主组织。而间歇性口服达沙替尼+槲皮素，能有效减轻小鼠生理功能障碍，治疗后存活率明显上升，死亡率大大降低。
图 4. 达沙替尼联用槲皮素提高小鼠生存期[5]
此外，另一项关于达沙替尼联合槲皮素治疗糖尿病肾病的临床试验正在进行中，而且目前已取得了积极的研究成果。联合用药的治疗方案在一定程度上降低了皮肤和脂肪组织中衰老细胞的负担，同时减少了脂肪组织中巨噬细胞的积累，且增强了脂肪祖细胞的复制潜能，并减少了关键的循环 SASP 因子[6]。
图 5. 达沙替尼联用槲皮素减少血浆中的 SASP 因子[6]
Senolytics 抗衰老分子目前正在快速开发中，而达沙替尼联合槲皮素则是非常有潜力的 Senolytics 分子，并已进入 Ⅱ 期临床试验阶段。除了达沙替尼和槲皮素外，越来越多的化合物被发现具有 Senolytics 特性，如漆黄素 (Fisetin)、木犀草素 (Luteolin)、姜黄素 (Curcumin)、Navitoclax (ABT-263)、A1331852 和 A1155463 等。而且一些 Senolytics 化合物与衰老相关疾病的临床试验正在招募或进行[3]。
图 6. Senolytics 治疗可减缓衰老[7]
在衰老过程中，衰老细胞会在器官中积累，促使组织功能障碍，从而引起病理表现。其中，衰老细胞的积累已被证明是推动衰老过程的关键原因，因此，开发 Senolytics 分子清除衰老细胞可以作为延缓衰老相关疾病的一个新策略[3][7]。
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参考文献
1. Hayflick L, et al. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Experimental cell research, 1961, 25(3): 585-621.2. Robbins P D, et al. Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2020, 61.
3. Kirkland J L, et al. Senolytic drugs: From discovery to translation[J]. Journal of internal medicine, 2020, 288(5): 518-536.
4. Zhu Y I, et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs[J]. Aging cell, 2015, 14(4): 644-658.
5. Xu M, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age[J]. Nature medicine, 2018, 24(8): 1246-1256.
6. Hickson L T J, et al. Corrigendum to 'Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease' EBioMedicine 47 (2019) 446–456[J]. EBioMedicine, 2020, 52.
7.Jan M van Deursen. Senolytic therapies for healthy longevity[J]. Science, 2019, 364(6441): 636-637.