干细胞的定义、特性、各个分类及其应用范围
2023-03-31 来源:本站 点击次数:4394干细胞 (Stem cell，SC) 的定义和特性
干细胞 (Stem cell，SC) 是指在多细胞生物体发育的早期阶段产生的一类具有自我更新能力，并可分化为多种细胞谱系的细胞 (分化潜能)。干细胞在一定条件下可以分化成为各种不同的组织细胞，进一步可培养形成人体各种组织和器官 (图 1)。目前，干细胞在细胞治疗、器官移植、神经退行性疾病建模和药物筛选等领域得到广泛[1][2]。
图 1. 干细胞：主要描述干细胞可根据起源和分化潜能对干细胞进行分类。
干细胞的分类
■ 根据干细胞来源划分
胚胎干细胞 (ESCs)：胚胎干细胞 (ESCs) 由于其再分化的能力远高于成体干细胞，拥有分化为三个胚层的细胞的多种分化潜能。
Tips: 外胚层可主要形成表皮和神经系统，中胚层进一步发育为体内的真皮、肌肉、骨骼及其他结缔组织和循环系统，内胚层进一步形成各类器官的上皮组织。成体干细胞 (ASCs)：是体细胞或组织特异性干细胞，也是未分化的细胞，在发育后的身体各部分中存在，具备分化为体内各种细胞的潜能。
Tips: 成体干细胞通过细胞分裂增殖的方式补充死亡细胞，并能使受损的组织再生，其中包括：造血干细胞 (HSCs)，生殖干细胞 (GSCs)，间充质干细胞 (MSCs)，神经干细胞 (NSCs)，视网膜干细胞 (RSCs)，心脏干细胞 (CSCs) 等细胞类型。
图 2. 成体干细胞：主要描述了成体干细胞在人体内的主要类型和终端分化方向
■ 根据分化潜能划分
全能干细胞 (Totipotent stem cells) 的全能性是指具有潜能生成组成胚胎以及支持胚胎在子宫生长发育的全部细胞和组织，并能继续分化一直生长为一个成熟个体。
多能干细胞 (Pluripotent stem cells) 如 ESCs，可以分化为三个胚层的胚胎干细胞，包括胚泡内细胞团来源和胚胎生殖嵴生殖细胞来源的干细胞。与全能干细胞的区别在于无法分化为胚胎外组织细胞 (如滋养层形成的胎盘和脐带组织) 的能力。
诱导多能干细胞 (iPSCs) 又称人工诱导多能干细胞，是一种由哺乳动物成体细胞经转入转录因子，如 SOKM (Sox2、Oct4、Klf4 和 c-Myc) 组合使体细胞重新编程回到多能干细胞状态[5]。
成体多能干细胞和寡能干细胞这些细胞的分化潜能稍次于多能干细胞 ESCs。成体多能干细胞 (Multipotent stem cells)：如造血干细胞可进一步分化形成体内血小板和红细胞 (图 3)。单能干细胞 (Unipotent stem cells) 只能向一种类型的细胞分化，其发育潜能最低。
图 3. 造血干细胞的分化[7]。
巨核造血和红细胞生成的分化途径。巨核细胞生成的典型特征是细胞大小成倍的增加，导致最后胞体延伸，长出“假肢”(血小板)，随后将血小板释放到血液中。红细胞生成过程需要经历几个形态和结构的变化，最后产生嗜碱、嗜多色和嗜酸的红细胞。直到终端成熟期结束，网状细胞被释放到血液中，才完成对成熟红细胞的成熟。
MK：巨核细胞；HSC：造血干细胞；CMP：普通髓系祖细胞；MEP：巨核细胞-红细胞祖细胞。
干细胞的培养与应用
干细胞培养所需的细胞因子主要属于转化生长因子-β 超家族和集落刺激因子两大类别。
转化生长因子-β 超家族 (TGF-βs)：由近 30 个成员组成，其中包括 TGFβ (TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3)、骨形态发生蛋白 (BMP)、激活素 (Activin A) 和抑制素 (Inhibin)等。受体分为两大类 (I 型和 II 型)，都是丝氨酸-苏氨酸激酶。I 型受体的激活导致各种 Smads 蛋白的磷酸化，这些蛋白易位至细胞核并激活靶基因的转录。II 型受体的激活主要促进 ERK、JNK 和 p38 MAPK 激酶等信号通路[8。
常用的培养因子如 BMP-4 和激活素 A (Activin A) 在细胞的生长和分化过程中发挥重要作用。
集落刺激因子 (CSFs)：包括巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和多能集落刺激因子 (multi-CSF/IL-3)，它们被广泛用于促进血细胞发育和分化。广义上讲，所有能够刺激造血过程的细胞因子都可以统称为 CSF，例如刺激红细胞生成的促红细胞生成素 (EPO)、刺激造血干细胞生成的干细胞因子 (stem cell factor，SCF)、刺激胚胎干细胞的生成的白血病抑制因子 (Leukemia inhibitory factor，LIF) 等。
图 4. 用于体外产生血小板和红细胞的可溶性细胞因子[7]
干细胞需要生长因子和营养物质共同作用来保持分化和发育。例如，科学家已经可以使用重组蛋白实现在体外诱导 HSCs 的分化，产生红细胞和血小板，并研究出最佳的培养条件，以最大限度地提高每一个巨核细胞产生的血小板产量，以及提高在体外获得的带核红细胞的数量。重组人 TPO 常用于生成巨核细胞。血小板成素及其类似物与多种细胞因子结合，包括干细胞因子和白细胞介素 (例如 IL-3、IL-6、IL-11)，在它们的共同作用下促进造血干细胞产生成熟巨核细胞群，进而形成血小板，同时无需补充血清或与饲养细胞共培养[11][12]。
华中科技大学同济医学院袁教授团队通过体外和体内模型证明了联合应用吡咯替尼(Pyrotinib) 和阿帕替尼 (Apatinib) 治疗 ER2 阳性 GC (Gastric Cancer) 具有协同作用，通过 RNAseq、KEGG 数据库和 Western-blot 等实验分析 NCI-N87 和 NCI-N87-AR (耐 Pyrotinib) 细胞中 SCF 的表达水平存在差异，发现不同浓度 SCF 通过激活 PI3K/AKT 和 MAPK 信号通路是产生获得性吡咯替尼耐药的潜在机制，从而为 HER2 阳性 AGC (Advanced Gastric Cancer) 患者的临床研究奠定基础。
MCE 提供多种干细胞研究所用的具有高纯度、高活性重组蛋白、细胞因子以及小分子化合物。
表 1：各类干细胞培养和诱导分化常用的人源细胞因子
|
蛋白/ 细胞因子 |
造血 干细胞 (HSC) |
胚胎 干细胞 (ESC) |
神经 干细胞 (NSC) |
诱导性多能 干细胞 (iPSC) |
间充质干细胞 (MSC) |
| √ | √ | √ | √ | √ | |
| EGF | √ | √ | √ | √ | √ |
| TGF-β1 | √ | √ | √ | ||
| TGF-β3 | √ | ||||
| BMP-4 | √ | √ | √ | ||
| Activin A | √ | ||||
| IL-3 | √ | √ | |||
| SCF | √ | ||||
| Flt3-ligand | √ | ||||
| GM-CSF | √ | ||||
| G-CSF | √ | ||||
| M-CSF | √ | ||||
| LIF | √ | √ | |||
| TPO | √ | ||||
| VEGF165 | √ | ||||
| FGF-8b | √ | ||||
| IL-6 | √ | ||||
| SHH | √ | ||||
| CNTF | √ | √ | |||
| Noggin | √ | ||||
| PDGF-BB | √ | ||||
| R-spondin 1 | √ | ||||
| HGF | √ | ||||
| Vitronectin | √ | √ |
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参考文献
1. Tabansky, Inna, and Joel N. H. Stern. “Basics of Stem Cell Biology as Applied to the Brain.” Stem Cells in Neuroendocrinology, edited by Donald Pfaff et. al., Springer, 27 July 2016.pp. 11–24. doi:10.1007/978-3-319-41603-8_2
2. Rathnam, Christopher, et al. "Hybrid SMART spheroids to enhance stem cell therapy for CNS injuries." Science advances 7.40 (2021): eabj2281.
3. Shah, A.A., Khan, F.A. (2021). Types and Classification of Stem Cells. In: Khan, F.A. (eds) Advances in Application of Stem Cells: From Bench to Clinics. Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, vol 69. Humana, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-78101-9_2
4. Chan, A W et al. “Clonal propagation of primate offspring by embryo splitting.” Science (New York, N.Y.) vol. 287,5451 (2000): 317-9. doi:10.1126/science.287.5451.317
5. Takahashi, Kazutoshi, and Shinya Yamanaka. “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.” Cell vol. 126,4 (2006): 663-76. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024
6. Sobhani, Aligholi et al. “Multipotent Stem Cell and Current Application.” Acta medica Iranica vol. 55,1 (2017): 6-23.
7. Di Buduo, Christian A., et al. "Latest culture techniques: cracking the secrets of bone marrow to mass-produce erythrocytes and platelets ex vivo." haematologica 106.4 (2021): 947.
8. Derynck, Rik, and Ying E. Zhang. "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-β family signalling." Nature 425.6958 (2003): 577-584.
9. Zhang, Jiwang, and Linheng Li. "BMP signaling and stem cell regulation." Developmental biology 284.1 (2005): 1-11.
10. Bloise, Enrrico, et al. "Activin A in mammalian physiology." Physiological reviews 99.1 (2019): 739-780.
11. Metcalf, D et al. “Effects of injected leukemia inhibitory factor on hematopoietic and other tissues in mice.” Blood vol. 76,1 (1990): 50-6.
12. Di Buduo, Christian A et al. “Latest culture techniques: cracking the secrets of bone marrow to mass-produce erythrocytes and platelets ex vivo.” Haematologica vol. 106,4 947-957. 1 Apr. 2021, doi:10.3324/haematol.2020.262485
13. Su, Beibei, et al. "Apatinib exhibits synergistic effect with pyrotinib and reverses acquired pyrotinib resistance in HER2-positive gastric cancer via stem cell factor/c-kit signaling and its downstream pathways." Gastric Cancer 24 (2021): 352-367.
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