白细胞介素-1β转化酶对IL-1β产生调节所起的重要作用介绍
2023-04-06 来源:本站 点击次数:1113
proIL-1β合成以后主要存在于细胞质内，经过加工切割后转运到细胞外。IL-1β中前半部（氨基酸1-116）也能在丝氨酸残基上发生豆蔻酰基化，但不同于IL-1a，proIL-13无膜结合型，仅有微弱的生物学活性。一些proIL-1β或存在溶酶体中，或与微管结合，这两种定位均在IL-1β的分泌中起重要作用。
proIL-1β需要经过酶切后以成熟的形式分泌到细胞外，当人 PBMC用LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）刺激24h后，培养上清液中成熟的IL-1β浓度不同，说明细胞的proIL-1β的分泌和酶切可以受到不同因素的调节。分泌的过程可受到环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂和INF-γ的调节。proIL-1β酶切点是在天冬氨酸和丙氨酸（氨基酸位点116~117）之间，该过程由一个特异性的细胞内的半胱氨酸蛋白酶来完成，取名为白细胞介素-1β转化酶（interleukin-19-converting enzyme，ICE）。proIL-1β中另外一个酶切位点在27位的天冬氨酸残基上，酶切后可以形成相对分子质量为22000的 IL-1β。
ICE的cDNA已经阐明，相对分子质量为45000的ICE前体形式经过两次内部剪切，才可以成为具有酶学活性的ICE，此时ICE是由相对分子质量为10000和20000的两条链结合并形成异源性二聚体，其中只有相对分子质量为20000的链具有酶学活性。与ICE结构相似的同源物在细胞凋亡中起到重要作用，这些同源物和ICE一起被称为ICE蛋白家族。
proIL-1β需要经过酶切后以成熟的形式分泌到细胞外，当人 PBMC用LPS（lipopolysaccharide，脂多糖）刺激24h后，培养上清液中成熟的IL-1β浓度不同，说明细胞的proIL-1β的分泌和酶切可以受到不同因素的调节。分泌的过程可受到环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制剂和INF-γ的调节。proIL-1β酶切点是在天冬氨酸和丙氨酸（氨基酸位点116~117）之间，该过程由一个特异性的细胞内的半胱氨酸蛋白酶来完成，取名为白细胞介素-1β转化酶（interleukin-19-converting enzyme，ICE）。proIL-1β中另外一个酶切位点在27位的天冬氨酸残基上，酶切后可以形成相对分子质量为22000的 IL-1β。
ICE的cDNA已经阐明，相对分子质量为45000的ICE前体形式经过两次内部剪切，才可以成为具有酶学活性的ICE，此时ICE是由相对分子质量为10000和20000的两条链结合并形成异源性二聚体，其中只有相对分子质量为20000的链具有酶学活性。与ICE结构相似的同源物在细胞凋亡中起到重要作用，这些同源物和ICE一起被称为ICE蛋白家族。
目前将ICE称为caspase 1，根据其作用已经归类到凋亡蛋白酶（caspase）家族中。ICE家族均系由大亚基和小亚基组成的复合体，具有相似的催化位点。ICE本身能够影响ICE前体加工，由于ICE前体自身或ICE同源分子之间能够形成寡聚体，因此干扰了ICE的自身酶切。
两分子的异源性ICE二聚体进一步聚合形成四聚体，prolL-1β的116位天冬氨酸是proIL-1β剪切的识别位点。ICE不剪切IL-1α前体。其他酶如弹性蛋白酶（elastase）和粒酶A（granzyme A）都能在proIL-1β的112和120氨基酸位置进行酶切，并产生具有活性的IL-1β。在细胞内和细胞外都可检测到proIL-1β的前片段（propiece），前片段可通过IL-1R介导的途径对成纤维细胞发挥趋化的生物学活性。在ICE的竞争性抑制剂存在的情况下，成熟的IL-1β的生成和分泌会减少。proIL-1β主要积聚在细胞内和细胞外，说明proIL-1β从细胞内释放不依赖于ICE的加工，胞吐可能是proIL-1β释放的一种机制，另外膜通道也是proIL-1β被释放出细胞外的途径，当ICE活性被用可逆竞争性底物抑制剂阻滞后，培养上清液中有大量prolL-1β，因此通道是proIL-1β和成熟IL-1β释放的被动分泌途径。
ICE缺陷的小鼠巨噬细胞在体外受到刺激后不能释放出成熟的IL-1β。尽管中性粒细胞弹性蛋白酶和粒酶A能够酶切proIL-1β，但ICE缺陷的小鼠proIL-1β却积聚在细胞内。同时，ICE缺陷小鼠巨噬细胞的IL-1α生成下降，这与IL-1基因表达和合成能够自我进行诱导的结果一致。
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