增/助/潜溶剂的区别和给药比例及具体案例解析
2023-12-12 来源: 点击次数:2963增/助/潜溶剂
目前有近 70% 以上的药物因其溶解度低在实体筛选中应用受限，溶解度低还会导致药物吸收不稳定、生物利用度低、损伤实验细胞或动物[1-2]。为提高难溶性药物的溶解度，科研工作者们采取了各种措施，如超声、加热、调节溶液 pH、改变药物粒径、将药物制成盐形式、使用表面活性剂、使用助溶剂等[3-5]。
其中，使用增溶剂、助溶剂与潜溶剂已成为增加难溶性药物溶解度不可或缺的法宝。但大家经常会疑惑，增溶、助溶、潜溶，这三者的名字跟 “三胞胎” 一样，到底有啥区别呢？莫急，小 M 来带您一探究竟！
增溶是指在难溶性药物溶液中加入表面活性剂使其溶解度增加的方法。其中，加入的表面活性剂被称为增溶剂。其原理是表面活性剂在水中形成胶束，使难溶性药物被包藏或吸附，从而增大溶解量。常用的增溶剂主要包括聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类等[6]。
助溶是指在难溶性药物溶液中加入第三种物质使其溶解度增加的方法。其中，加入的第三种物质被称为助溶剂，一般是低分子化合物。其原理主要是药物与小分子物质形成水溶性的络合物、缔合物或复盐等。常用的助溶剂主要包括部分有机酸及其钠盐、酰胺类或胺类化合物等[6]。
潜溶是指当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单一溶剂中显著增大。该混合溶剂被称为潜溶剂。其原理是使用混合溶媒，根据不同溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，能使药物在某一比例时达到最大溶解度。常用的潜溶剂主要包括乙醇、丙二醇、甘油等[7]。表 1. 动物实验溶剂给药比例[8]
简单点来说，增溶剂是一些具有增溶作用的表面活性剂；助溶剂是在难溶性药物和溶剂中加入的第三种物质，一般是低分子化合物；潜溶剂则是两种溶剂组成的混合溶剂。
怎么样，是不是搞清楚了?
如何选择和使用合适的增/助/潜溶剂？
• 选择可显著增加药物溶解度，且不影响药物效果的相关溶剂
• 选择毒性小，不会对实验体造成损伤的相关溶剂
• 选择在灭菌或长期保存时也可保持稳定的相关溶剂（助溶剂作为单一溶剂时，可长期储存，但配置在最终溶液体系时，建议现配现用）
• 尽可能选择在较低浓度下就能使难溶性药物溶解的溶解度
• 使用时可筛选出最适浓度
• 使用时确保药物可完全溶解或溶解为均匀悬浊液
• 使用正确的添加顺序
正确的添加顺序：例如官网 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween 80 + 45% saline， 这里百分比指各个溶剂在最后溶解体系的比例。假设最后给药体系 200 μL , 先配置 10X 的 DMSO 储存液，取 20 μL 的 DMSO, 再依次加入 80 μL 的 PEG300， 10 μL Tween 80, 最后加 90 μL saline。
案例解析
MCE 增溶剂/助溶剂/潜溶剂系列产品多样，种类齐全，据小 M 的不完全统计，咱们的增溶剂/助溶剂/潜溶剂产品已助力发文 260+，累计影响因子达 2,600+。在此之中，还有包括 Nature，Cell，Cell Res，Cancer Cell 等其他高分期刊的多项研究。
话不多说，咱直接上案例！
客户验证 1
| 产品货号 | 产品名称 |
| HY-Y0873 | PEG300 |
| HY-Y1891 | Tween 80 |
Kazuhiro Koikawa 等人通过测试脯氨酸异构酶 Pin1 抑制剂 (Pin1i-2,Sulfopin)与 αPD1、紫杉醇 (PTX) 和 anti-CTLA4 (αCTLA4) 单独和联合作用的效果，发现 Pin1i-2 单独用药可抑制肿瘤生长，αPD1 + Pin1i-2 联合用药可显著增强抑制效果，αCTLA4+ Pin1i-2 有轻微增强抑制效果，而 Pin1i-2 并不会增强 PTX 的抗肿瘤活性[9]。
图 1. 单独或联合用药对肿瘤细胞的影响
In vivo： PTX (10mg/kg i.p., weekly) or vehicle (PTX diluted solution; 10% DMSO, 40% PEG300, 5% Tween 80, 45% Saline).
客户验证 2
| 产品货号 | 产品名称 |
| HY-Y1890 | Cremophor EL |
外伤性结肠损伤 (TCI) 是常见病，延长创伤后生存时间是改善患者预后的有效途径。Bo Cao 等人发现补充特定的缺乏代谢物可能恢复肠道稳态并延长 TCI 大鼠的生存时间，并通过筛选确定研究了四种代谢物：Asn，Lactose，IAA 和 IPA，分别给 TCI 大鼠口服四种代谢物，发现 Asn 和 IPA 可有效延长 TCI 大鼠的生存时间，而 lactose 和 IAA 则会降低大鼠的生存率[10]。
图 2. 四种代谢物处理 TCI 大鼠的实验流程示意图
In vivo：The vehicle was 15% Cremophor EL (MedChemExpress, NJ, USA) and 85% sterile water. 来自 MCE 客户发表文献：Mil Med Res. 2022 Jul 6;9(1):37.
客户验证 3
| 产品货号 | 产品名称 |
| HY-Y1888 | Corn oil |
为验证TLR4 信号通路在冠状病毒诱导的致命感染中可能发挥的作用。Qirui Guo 等人用 TLR4 信号通路抑制剂 Resatorvid 处理感染了 SARS-CoV-2 和 MHV 的小鼠，发现经 Resatorvid 处理后，冠状病毒感染小鼠中异常中性粒细胞的比例显著降低[11]。
图 3. 小鼠肺、血液、骨髓中中性粒细胞的流式分析
In vivo： The control group mice were given intraperitoneally 200 μL of corn oil solution which contained 20 μL of DMSO.
来自 MCE 客户发表文献：Cell Host Microbe. 2021 Feb 10;29(2):222-235.e4
小结
本期小 M 为大家解惑了药物筛选中让大家头痛不已的 “给药不溶” 问题。可通过使用增溶剂、助溶剂与潜溶剂来增加难溶性药物溶解度，介绍了相关定义及如何选择使用，并通过案例解析带大家对其使用有了更进一步的了解，可关注收藏，不要辜负小 M 的一番苦心喔~
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| Tween 80 Tween 80 (Polysorbate 80) 是一种表面活性剂，已被广泛用作药理学实验的溶剂。Tween 80 可以减少细菌附着并抑制生物膜的形成。 |
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参考文献
[1] SNCHES B M A, FERREIRA E I. Is prodrug design an approach to increase water solubility? [J]. Int J Pharm, 2019, 568: 118498.[2] GOKE K, LORENZ T, REPANAS A, et al. Novel strategies for the formulation and processing of poorly water-soluble drugs [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2018, 126: 40-56.
[3] MADGULKAR A, BANDIVADEKAR M, SHID T, e al. Sugars as solid dispersion carrier to improve solubility and dissolution of the BCS class Il drug: clotrimazole [J].Drug Dev Ind Pharm, 2016, 42 (1): 28-38.
[4] POOVI G, DAMODHARAN N. Lipid nanoparticles: a challenging approach for oral delivery of BCS Class- Ⅱ drugs [J]. Futur J Pharm Sci, 2018, 4(2): 191-205.
[5] CHOUDHARY A N, NAYAL, S. A review: hydrotropy a solubility enhancing technique [J]. Pharma Innov, 2019.8(4): 1149-1153.
[6] He M, et al. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.
[7] 林瑞来.难溶性药物溶解度的提高方法[J].中国医药指南南,2010,8(03):32-33.
[8] Li P, et al. Developing early formulations: practice and perspective. Int J Pharm. 2007;341(1-2):1-19.
[9] Koikawa K, Kibe S, Suizu F, et al. Targeting Pin1 renders pancreatic cancer eradicable by synergizing with immunochemotherapy. Cell. 2021 Sep 2;184(18):4753-4771.e27.
[10] Cao B, Zhao RY, Li HH, Xu XM, Cui H, Deng H, Chen L, Wei B. Oral administration of asparagine and 3-indolepropionic acid prolongs survival time of rats with traumatic colon injury. Mil Med Res. 2022 Jul 6;9(1):37.
[11] Guo Q, Zhao Y, Li J, et al. Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19. Cell Host Microbe. 2021 Feb 10;29(2):222-235.e4.
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