内质网自噬的发展历程和主要调控途径详细介绍
2023-12-25 来源: 点击次数:2606自噬 (Autophagh)，既 “自己吃自己”，是细胞应对不良环境自发产生的一种保护机制 (根据细胞内容物进入溶酶体的不同方式，自噬可分为三大类：微自噬、分子伴侣介导的自噬 (CMA) 和巨自噬)[1]。自噬受一系列自噬相关基因 (ATG) 的调控，一般符合 “Cargo-ligand-receptor” 模式，主要分为 4 个过程：自噬的诱导，自噬体形成，自噬体与溶酶体的融合，完成自噬。
自噬可以是非选择性或选择性的，选择性自噬有目的吞噬不同底物：线粒体、过氧化物酶体、核糖体、内质网 (ER)、溶酶体、细胞核、蛋白酶体和脂滴 (LD) (图 1)[2]。
不同的选择性自噬方式：线粒体自噬 (Mitophagy)、核糖体自噬 (Ribophagy) 以及异源自噬(Xenophagy) 等。
图 2. 内质网自噬的发展历程[2]
■ 内质网：维持细胞稳态的重要细胞器
作为一种重要的连续膜细胞器，内质网由一系列与核膜相连的扁平囊组成，其质量控制对维持细胞稳态中起着重要作用。当细胞暴露于不利的外部刺激 (基因突变、缺氧、营养缺乏和氧化应激等条件) 时，会诱导内质网应激 (Endoplasmic reticulumstress, ERS) 的发生，导致未折叠和错误折叠的蛋白质在内质网腔中积累，从而激活未折叠蛋白反应 (Unfolded protein response, UPR) 抵御不利的外部环境[4]。
内质网的质量控制主要有两条途径介导：泛素-蛋白酶体系统 (该系统为“ER 相关蛋白降解” (ERAD) 途径）和自噬-溶酶体系统。
ERAD 的底物仅限于蛋白质，而自噬-溶酶体系统能够降解蛋白的物质以及部分内质网。
ER 应激诱导的自噬有两个主要功能：
2. 当 ER 压力消失时，将扩大的 ER 大小减小到正常水平。
■ 内质网应激下自噬的主要调控途径
在 ERS 诱导的自噬过程中，UPR 通过相应的 IRE1α、PERK，ATF6 和 Ca2+ 调控自噬的发生，其中关键的调节因子是C/EBP同源蛋白 (CHOP)[3]。
IRE1α：IRE1α通路中 TRAF2 被激活，进而下游细胞凋亡信号调节激酶 (ASK)/c-JNK 被激活，从而介导磷酸化 Bcl2，并破坏 Bcl2/Beclin1 间的相互作用，导致 Beclin1 的释放，从而增强基础自噬。IRE1α-TRAF2 通路还可以通过促进 ATG 复合物和 LC3 的形成来促进自噬体膜的延伸和扩展[5][6]。
PERK：UPR 的 PERK-eIF2α-ATF4 通路导致 Sestrin2 和 DDIT4 相关基因的表达，抑制 mTORC1 活性，并诱导自噬。ER 中 Ca2+ 的释放激活死亡相关蛋白激酶 1(DAPK1)、蛋白激酶 C (PKC)、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II (CaMKII) 等相应因子参与调控自噬。
■ 内质网自噬发生的关键 “守门人”：自噬受体
这里不得不先说关键选手，自噬受体 (ER-Phagy adaptor)，为了确保选择性自噬顺利发生，货物 (Cargos) 必须被自噬体膜上的蛋白质识别，ERA 可以通过自噬受体直接连接到内质网并降解过量的 ER。迄今为止，在哺乳动物和酵母中分别发现了FAM134B、RTN3L、CCPG1、SEC62、TEX264 和 ATL3 和 Atg39 和 Atg40 等自噬受体 (图 4)[6]。
以上自噬受体的都是 ER 膜蛋白，它们在结构、组织分布方面有所不同，可介导内质网不同区域的降解 (内质网由几个子结构域组成，如片内质网、管状内质网、核膜和内质网出口位点, 如 FAM134B 主要介导片内质网的降解，而 RTN3L 和 ATL3 介导管状内质网的降解)。
图 5. 不同的自噬受体[7]
这些受体它们都含有至少一个LC3/GABARAP 相互作用区 (LIR；LC3-interacting region) 或 Atg8 相互作用基序)；可以结合哺乳动物的自噬体 LC3/GABARAP 家族蛋白或酵母的Atg8家族蛋白；或者可与最上游的自噬起始复合物组分 (如 Atg1/ULK1) 相互作用。■ 内质网自噬的三大途径
介绍完自噬的受体，就该介绍内质网自噬的途径了，依据内质网结构，分为以下 3 大途径：大 ER 自噬 (Macro-ER-phagy)，微 ER 自噬 (Micro-ER-phagy) 和囊泡传递 (Vesicular delivery)。
图 5：内质网自噬的不同途径[8]
Macro-ER-phagy：在内质网应激的诱导下，内质网结构被破坏，需要降解的内质网成分被特定的内质网自噬受体识别 “标记”，并被 LC3/GABARAP/Atg8 识别，与 ER 连接的隔离膜组装并扩展为吞噬细胞，然后吞噬细胞包裹 ER 片段并密封形成自噬体。随后，自噬体与溶酶体融合形成哺乳动物细胞中的自噬溶酶体。最终，被自噬体吞噬的成分被溶酶体水解酶降解。
Micro-ER-phagy：微吞噬溶酶体膜内陷并“挤压”内质网进入溶酶体腔。此外，溶酶体可以直接与内质网衍生的囊泡融合进行降解 (“囊泡传递”）。
当然内质网自噬的形成是一个复杂的过程，内质网自噬的信号也可能会传递到线粒体或者其他细胞器，其常常伴随核糖体自噬和线粒体自噬一起发生或相互传递信号，共同在细胞中发挥作用；下面 Table 为不同自噬的关联情况。
■ 小结
内质网，作为细胞重要的细胞器之一，其稳态改变会引发一系列细胞反应，小 M 今天给大家简要介绍了一种选择性自噬，ER 诱导的自噬，这种自噬方式清除细胞内受损的内质网或内质网片段，以帮助内质网的质量调控；还介绍了内质网自噬的诱导的相关信号通路，形成过程，以及与其他自噬的区别，希望对大家有所帮助！| 相关产品 |
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参考文献
1. Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuerv, et al. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell2021 May 13;184(10):2696-2714.e25.
2. Wen Li, Pengcheng He, Yuge Huang, et al. Selective autophagy of intracellular organelles: recent research advances. Theranostics. 2021 Jan 1;11(1):222-256.
3.Sebastián Bernales, Sebastian Schuck, Peter Walter. ER-phagy: selective autophagy of the endoplasmic reticulum. Autophagy. 2007 May-Jun;3(3):285-7.
4.Khaminets, A, et al., Regulation of endoplasmic reticulum turnover by selective autophagy. Nature, 2015. 522(7556): p. 354
5.Jian Zhang, Jiafu Guo, et al. Endoplasmic reticulum stressmediated cell death in liver injury. Cell Death Dis. 2022 Dec 19;13(12):1051.
6.Mochida, K, et al., Receptor-mediated selective autophagy degrades the endoplasmic reticulum and the nucleus. Nature, 2015. 522(7556): p. 359-62.
7.Haruka Chino, et al. ER-Phagy: Quality Control and Turnover of Endoplasmic Reticulum. Trends Cell Biol. 2020 May;30(5):384-398.
8.Fulvio Reggiori, et al. ER-phagy: mechanisms, regulation, and diseases connected to the lysosomal clearance of the endoplasmic reticulum. Physiol Rev. 2022 Jul 1;102(3):1393-1448.
9. Yo-Hei Yamamoto, Takeshi Noda. Autophagosome formation in relation to the endoplasmic reticulum. J Biomed Sci. 2020 Oct 22;27(1):97.
10. Jose Norberto S Vargas, Maho Hamasaki, et al. The mechanisms and roles of selective autophagy in mammals. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Mar;24(3):167-185.