免疫功能：

IL-18作为一种IL-1家族的促炎细胞因子，和IL-12、IL-15一样具有活化记忆样NK细胞的功能。

IL-18调节Th1和Th2细胞的反应，也作用于非极化T细胞、NK/NKT细胞、B细胞、DC和巨噬细胞，在IL-12存在的条件下产生IFN-γ。

不含IL-12但含有IL-2的IL-18则可诱导CD4 NKT细胞、NK细胞甚至已分化的 Th1细胞产生Th2细胞因子。

IL-18和IL-3还能诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生IL-4和IL-13。

除了免疫功能，IL-18还参与维持能量稳态和神经稳定性。例如，IL-18是肝脏和棕色脂肪组织中脂质代谢所必需的。在小鼠中，缺乏IL-18会导致海马细胞线粒体功能障碍，表达出抑郁样症状和认知障碍。
 

IL-12/IL-15/IL-18三联激动剂是IL-18在候选药物中最常见的出场方式。IL-18及其受体亚基(IL-18Rα/Rβ)在激活和功能障碍的肿瘤CD8+T细胞中均有丰富的表达，表明IL-18激动剂可以有效地刺激抗肿瘤反应。
 

在第四代CAR-T设计中，TRUCK CAR也会诱导促进包括IL-18在内的细胞因子分泌，从而增强免疫细胞活化。

尽管理论上IL-18可以在“热”肿瘤以及“冷”肿瘤中发挥其广泛的免疫刺激活性，但实际药物开发中却发现，采用和其他细胞因子相同策略的重组IL-18疗法对于各类适用免疫疗法的肿瘤基本都无效。
 

天然IL-18抗癌活性较弱，是由于肿瘤会产生高水平的IL-18“诱饵受体”(decoy receptor)作为干扰信号，也就是IL-18结合蛋白(IL-18BP)。
 

IL-18BP是一种分泌性拮抗剂，能以极高的亲和力结合IL-18。在接受rIL-18治疗的患者中，IL-18BP的血清浓度增加了10倍至100倍。IL-18BP也是IFNγ活性的重要生物标志物。
 

在肿瘤微环境中，IL-18和IL-18BP均高度表达，并且IL-18可以通过分泌IFN-γ进一步增加IL-18BP蛋白的浓度。IL-18Rα则主要表达在肿瘤内的T和NK细胞上，少数髓系细胞也有低表达。
 

IL-18BP表达的增加还和激活的CD8+ T细胞的存在有关，在人和动物模型中观察到CD8+ T细胞比其他 IL-18反应性淋巴细胞更优先活化。
 

在NSCLC患者血清中，在抗PD-1或者PD-L1治疗之后，IL-18BP的表达还会进一步增加。

来源:闲谈 Immunology

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