LPA受体的多重功能及其在生物学与肿瘤治疗中的应用
2024-07-19 来源:本站 点击次数:1267LPA受体(Lysophosphatidic acid receptor)是一类G蛋白偶联受体，在细胞表面广泛分布，参与多种生物学过程的调控。近年来的研究发现，LPA受体还与肿瘤的发生和发展密切相关，因此，针对LPA受体的药物研发成为了肿瘤治疗领域的一个热点研究方向。随着对LPA受体结构和功能的深入研究，我们相信将会有更多的发现和应用涌现！
LPA受体的多重功能与治疗前景
LPA受体的功能非常复杂，它参与了多种生物学过程，包括细胞增殖、迁移、分化、凋亡等。LPA受体在不同组织和细胞类型中表达水平和功能也有所不同。
例如，LPA1(如上图)主要分布在血小板、内皮细胞和神经元中，参与血小板聚集、血管生成和神经传递等过程，血小板聚集是血栓形成的关键步骤。LPA1受体的激活可以促进血小板之间的黏附和聚集，从而促进血栓的形成。LPA1受体还可以促进血管内皮细胞的生长和迁移，从而促进新血管的形成。这些发现为开发抗血栓和抗血管生成药物提供了新的靶点。
而LPA2则主要分布在平滑肌细胞中，参与调节肌肉收缩和迁移等过程，平滑肌细胞是构成血管壁、肠道和子宫等组织的主要细胞类型，通过收缩和松弛来控制器官的运动和功能。LPA2受体的激活可以促进平滑肌细胞的增殖和迁移，从而导致动脉粥样硬化、炎症性肠病和子宫内膜异位症等疾病的发生和发展。因此，针对LPA2受体的药物可能成为治疗这些疾病的潜在选择。[3]
近年来的研究发现，LPA受体还与肿瘤的发生和发展密切相关。一些研究表明，某些肿瘤细胞表面的LPA受体表达水平异常升高，从而促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。因此，针对LPA受体的药物研发成为了肿瘤治疗领域的一个热点研究方向。[4]
LPA受体结构分析
当LPA激活特异性跨膜G蛋白偶联受体时，它会启动多种生物学功能，目前已确认存在8种这样的受体，分别命名为LPAR1~6、GPR87和P2Y10。不同亚型的 LPAR广泛存在于神经系统、生殖系统、免疫系统、心血管系统等。LPAR 通过至少4种Gα 蛋白（Gα12/13、Gαq/11、Gαi 和Gαs）激活细胞内不同信号通路，这些通路在各种生理和病理条件下引导不同的细胞反应，比如细胞增殖、迁移、存活，以及调整细胞骨架蛋白的排列和细胞间的相互作用等。[1]
除了激活不同的胞内信号外，LPAR还通过对不同种类LPA的选择性结合以及在不同组织细胞的特异性表达来实现其功能特异性，比如：LPAR4和LPAR6更倾向于结合含不饱和脂肪酸链的LPA。此外，LPA信号通过LPAR在不同时间、不同组织和不同细胞的差异性表达实现其功能的特异性和多样性，比如：多种LPAR在心脏中呈现较高水平的表达。[2]
目前，针对LPA受体的药物研发已经成为了研究的热点之一。这些药物可以通过抑制LPA与其受体的结合或者干扰LPA信号通路的下游信号转导来发挥治疗作用。
例如，一些研究表明，使用LPA受体拮抗剂可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。目前，针对LPA受体的药物主要分为两类：一类是直接拮抗LPA受体的药物，如利妥昔单抗（Letairis）；另一类是激动LPA受体的药物，如伊洛替尼（Icatibant）。这些药物通过抑制或增强LPA受体的信号传导，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。[4]
下图为AM095 ，AM095是LPA1 受体拮抗剂，具有很大的治疗潜力，由Amira Pharmaceuticals, Inc. 公司最早进行研发。在实验室环境中，AM095 对转染 LPA1 的 CHO 细胞显示出良好的拮抗效果，可以有效地阻止LPA 诱导的钙流动。[5]
在全球的研发领域，AM095目前处于临床前阶段，尽管具有巨大治疗潜力，但其有限的水溶性一直是体内递送的障碍。为解决这一问题，研究团队合成了两种包含AM095的脂质体制剂，作为靶向纳米载体用于转移性乳腺癌治疗。此外，AM095在肺纤维化治疗领域显示出潜力，并正进行相关临床试验。因此，AM095不仅是有前景的药物研发项目，还可能为呼吸系统疾病治疗带来新的解决方案。
格宁生物LPA受体相关实验
- LPA1~3：钙流信号检测
- LPA4~6：SRF-RE luc reporter assay检测
以LPA1为例，下图为CHO-K1/LPA1 Gq细胞系，是一种过表达LPAR1受体的细胞系，用于检测受体激动剂刺激后细胞内钙通量信号的增加。
以LPA4为例，下图为CHO-K1/LPA4 SRF-RE Reporter (Luc)细胞系同时表达LPA4受体和一个萤火虫荧光素基因，其转录受SRF-RE控制。激活LPA4受体会启动与GPCR相关的RhoA信号通路，并最终诱导荧光素基因的表达。
参考文献
[1]Geraldo L H M , Spohr T C L D S , Amaral R F D ,et al.Role of lysophosphatidic acid and its receptors in health and disease:novel therapeutic strategies[J].信号转导与靶向治疗（英文）, 2021, 6(3):18.
[2]B K B A , A J A , A A T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species[J].FEBS Letters, 2000, 478( 1–2):159-165.DOI:10.1016/S0014-5793(00)01827-5.
[3]陈曦.溶血磷脂酸受体及下游信号通路在心脏细胞生长中的调节作用[J].生理学报, 2007, 59(5):9.DOI:10.3321/j.issn:0371-0874.2007.05.011.
[4]Noguchi K , Herr D , Mutoh T ,et al.Lysophosphatidic acid (LPA) and its receptors.[J].Current Opinion in Pharmacology, 2009, 9(1):15-23.DOI:10.1016/j.coph.2008.11.010.
[5]Castelino F V , Seiders J , Bain G ,et al.Amelioration of dermal fibrosis by genetic deletion or pharmacologic antagonism of lysophosphatidic acid receptor 1 in a mouse model of scleroderma.[J].Arthritis & Rheumatism, 2011, 63(5):1405-15.DOI:10.1002/art.30262.