结直肠癌(CRC)是全球第三大流行癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。2020年，全球约有190万例新诊断的结直肠癌病例，其中近50%的病例进展为肝转移。并且结直肠癌肝转移(Colorectal cancer liver metastasis, CRLM)是导致死亡的一个主要因素，可导致手术治疗后的治疗抵抗和更高的复发机会。而肿瘤细胞的上皮-间质转（epithelial-mesenchymal transition，EMT）及免疫抑制性微环境均可促进结直肠癌肝转移。然而，肿瘤微环境中的免疫细胞与肿瘤细胞EMT过程之间的具体相互作用尚不清楚。
 

广州中山大学第一附属医院精准医学研究所许丽霞副主任医师、王芳研究员及广州中山大学第一附属医院胃肠外科中心宋新明主任医师等研究团队于2024年2月9日在CANCER RESEARCH（IF：11.2）上发表了题为 “Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis” 的研究成果。

该研究通过mIHC多色病理技术联合单细胞测序等技术发现在结直肠癌患者中，较高的TWEAK表达与较差的预后相关，揭示了免疫细胞在20emt过程中的作用，并确定了Th17分泌的TWEAK是CRLM的驱动因素。

该研究通过单细胞转录组测序等多组学分析，发现相比于非转移的结直肠癌，Th17细胞在伴有肝转移的结直肠癌中显著富集。而对于伴有肝转移的结直肠癌原发灶富集Th17细胞的原因是伴有肝转移结直肠癌原发病灶的Th17细胞可以通过CCL4-CCR5轴被招募，该过程由原发病灶中富集的CD163L1阳性的巨噬细胞所介导。
 

该研究在结合mIHC多色病理（panel：CD4、E-cad、Ncad、IL17A、TWEAK、Fn14）技术分析显示了twist -阳性 Th17细胞和fn14阳性肿瘤细胞的空间邻近定位，进一步支持了这些细胞类型之间相互作用的可能性。
 

为了验证关于Th17细胞与CD163L1+ 16巨噬细胞之间的相互作用，对mCRC和nmCRC样本进行了mIHC多色病理（panel：CD4、CD68、CD163L1、IL17A、CCL4、CCR4）技术分析结果显示，巨噬细胞分泌的CCL4可能通过CCR5促进原发性肿瘤病变中18个Th17细胞的募集。同时，在CD163L1+巨噬细胞附近发现更多的CCR5+ 19 Th17细胞，表明mCRC中Th17与CD163L1+巨噬细胞的相互作用比nmCRC多。这些研究结果表明，CD163L1+巨噬细胞通过分泌CCL4在募集CCR5+ Th17细胞中发挥重要作用，与Th17细胞一起成为CRLM发展的重要合作者。
 

综合全文，该研究揭示了Th17细胞分泌的TWEAK能通过与结直肠癌细胞Fn14结合促进EMT，并阻断TWEAK-Fn14相互作用，揭示这种是可能抑制肝转移的有前景的治疗方法，为结直肠癌肝转移的新型精准治疗提供了实验基础。

参考文献：
Lixia Xu., Fang Wang., Xinming Song. et al.Th17 cells secrete TWEAK to trigger epithelial-mesenchymal transition and promote colorectal cancer liver metastasis. Cancer Res. 2024 Apr 15;84(8):1352-1371.