近日，美国芝加哥大学Elliot S. Gershon和中南大学刘春宇/陈超团队在Molecular Psychiatry上发表了题为“Genetic analysis of psychosis Biotypes: shared Ancestry-adjusted polygenic risk and unique genomic associations”的文章，通过对精神病性障碍生物亚型的遗传学分析，发现三个生物亚型共享精神疾病的多基因遗传风险，但具有独特的分子表型关联信号。该研究基于B-SNIP项目的2178名来自不同人群个体的基因型和精神病性障碍生物亚型数据，系统评估了两种后验祖先校正的多基因遗传风险评分（AAPRS）方法，并探究三种生物亚型在精神疾病多基因遗传风险上的差异。同时，整合PsychENCODE和GTEx 项目不同发育阶段、不同组学水平数据，进行全转录组关联分析（TWAS）和孟德尔随机化分析，寻找与精神病性障碍（生物亚型）有潜在因果关系的基因，揭示生物亚型分类在发现疾病风险基因中的作用及在个体化医疗的应用潜力。
 

该研究整体设计思路如图1所示。


图1 实验设计流程图

首先，基于B-SNIP项目中的基因型数据（N = 2505），使用随机森林的方法，以千人基因组为参考，推断出每个个体的祖先来源，其中欧洲人1234例、非裔美国人908例、混血人237例、东亚人73例和南亚人53例。接着，整合PGC 3精神分裂症的欧洲人、非洲人、亚洲人GWAS结果，使用PRS-CSx，计算出B-SNIP每个个体的多基因遗传风险评分。然后，应用两种后验祖先校正的多基因遗传风险评分（Ancestry-Adjusted Polygenic Risk Score, AAPRS）方法，计算出祖先来源校正的AAPRS。通过疾病-对照预测的准确性（Accuracy）和在不同人群中的可移植性（Portability）两类指标，对两种AAPRS方法进行系统评估。评估结果表明，AAPRS (Khera-adjusted) 和 AAPRS (Ge-adjusted) 在预测准确性上无明显差异，但在人群可移植性上，前者比后者表现更好。因此，作者基于AAPRS (Khera-adjusted) ，对三种生物亚型（Biotype 1: N = 495; Biotype 2: N = 483; Biotype 3: N = 515）之间及其与健康对照（Healthy Control: N = 685）进行比较，发现在精神分裂症多基因遗传风险上，三种生物亚型均与正常对照有显著差异，但三种生物亚型之间均无显著差异（图2）。
 

图2 SCZ AAPRS 水平的生物亚型差异分析结果。双样本 Wilcoxon 检验，基于Bonferroni 校正的显著性阈值为 P < 8.33e-03。*** 表示 P  < 1.67e-04。

此外，为了进一步研究这三种生物亚型在特定分子表型上是否有差异，研究人员整合了PsychENCODE和GTEx 项目不同发育阶段、不同组学水平数据，基于MetaXcan方法，对三种生物亚型做了全转录组关联分析（TWAS），发现与生物亚型显著关联的12 个基因和转录本（表1），进一步使用孟德尔随机化方法（MR-JTI），发现7 个与精神病性障碍（生物亚型）有潜在因果关系的基因，这些基因富集在转染过程中重排信号通路（Rearranged during Transfection signaling）、神经细胞黏附分子1（NCAM1）相互作用以及调控神经突起生长的NCAM信号通路（NCAM signaling for neurite out-growth）。
 

表 1. 基于全转录组关联分析（TWAS）的精神病性障碍生物亚型显著关联基因/转录本

文章结论与讨论，启发与展望总的来说，该研究发现精神病性障碍的三种生物亚型具有相似的精神分裂症和双相情感障碍多基因遗传风险，但不同的生物亚型具有特定的精神疾病风险基因，其中一些可能是具有特定生物学途径的疾病致病基因。该研究提示除了传统的DSM诊断外，精神病性障碍生物亚型也可能成为寻找疾病致病基因和发病机制，及个性化诊断和治疗的重要组成部分。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-024-02876-z

通讯作者简介：陈超，中南大学教授，博导，国家精神心理疾病临床医学研究中心研究员。主要研究人脑组织的多组学遗传调控，结合类器官模型揭示精神类疾病的致病机制。在Science、Science Translational Medicine、Nature Communications、Science Advances、Molecular Psychiatry等高水平杂志发表论文50余篇，其中自然指数论文30余篇。先后主持了国家重大专项、重点研发计划、基金委优秀青年基金、美国NIH等项目和课题。
 

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