c-MET 靶点自 1984 年被发现以来，经历了漫长的发展历程，近年来，由于基础科研和临床研究的诸多新的进展和发现让c-Met靶向药物的研发重新吸引了众人目光。

c-MET 靶点的特性与癌症关联
c-MET 是由原癌基因编码的蛋白质，能与配体 HGF 结合，激活 PI3K/AKT、RAS/ERK/MAPK、Wnt/β-catenin 等多条下游重要信号通路。在正常生理状态下，这些信号通路对胚胎发育、细胞增殖和组织修复至关重要。然而，癌细胞却利用这一机制，通过异常激活 c-MET 信号通路，促进肿瘤的发生和转移。

在多种癌症中，如非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等，都存在 c-MET 信号通路异常的现象。其异常激活主要表现为 c-MET 基因扩增、c-MET 基因突变（主要是 Exon14 突变）以及 c-MET 基因过表达，但在不同癌种中的具体机制存在差异。例如，胃癌和食管癌常出现 c-MET 基因扩增，且与 EGFR 抑制剂耐药相关，但对 c-MET 抑制剂反应不佳；甲状腺癌、结直肠癌等多种癌症中存在 c-MET 配体蛋白过表达的情况，不过其对现有 c-MET 抑制剂不敏感；在 1%-4% 的非小细胞肺癌患者中会出现 c-MET 外显子 14 跳跃突变（c-METex14），虽然突变比例不高，但由于肺癌患者基数庞大，这部分患者数量也不容小觑，围绕 c-METex14 的药物研发成为当下热门。

c-MET 小分子抑制剂
在 c-MET 抑制剂的研发进程中，小分子抑制剂率先取得突破。2011 年，辉瑞的多靶点 c-MET 抑制剂克唑替尼获批上市，为 c-MET-14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者带来了新的希望。在此之前，这类患者接受铂类化疗的效果很差，缓解率极低，持续治疗时间短。

克唑替尼的出现显著改善了患者的生存率，在 PROFILE-1001 临床试验中，客观缓解率达到 32%，中位无进展生存期达到 7.3 个月。此后，全球陆续有 7 款 c-MET 小分子抑制剂问世。根据作用原理和结合位点的不同，这些小分子抑制剂可分为 Ⅰ 类、Ⅱ 类、III 类。Ⅰ 类药物主要作用于 c-MET 催化结构域，其中 Ⅰb 类单一激酶抑制剂如卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、谷美替尼等，能与 c-MET 蛋白独特的铰链区域结合，对 c-METex14 患者疗效显著，例如谷美替尼在所有患者中的客观缓解率达到 60.9% 。Ⅱ 类药物作用于调节性结构域，可用于对 Ⅰa 类药物耐药的患者，如卡博替尼可用于克唑替尼耐药后的肺癌患者。III 类靶向活性形式的 c-MET 激酶，如默克的MK2461，虽酶活性高，但细胞活性不佳，临床疗效不明显，已停止临床开发。目前，除已获批上市的产品外，国内众多药企也在积极研发 c-MET 抑制剂，未来该领域的竞争将愈发激烈。

c-MET 大分子药物
相较于小分子抑制剂，c-MET 大分子药物的研发之路充满坎坷。c-MET 单抗理论上具有更好的靶向选择性，但在实际研发中困难重重。罗氏的 onartuzumab 和安进的 Rilotumumab 在三期临床试验中均未达到预期效果，至今尚无 c-MET 单抗获批上市。不过，c-MET 双抗和 ADC 药物的出现为大分子药物研发带来了转机。2021 年 5 月，强生研发的 EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab 获批上市，用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。双抗在应对 c-MET 小分子耐药问题上具有独特优势，由于肿瘤细胞表面 c-MET 和 EGFR 距离相近，双抗同时作用于这两个靶点，有望解决耐药难题。受此启发，国内多家药企如岸迈生物、贝达药业、嘉和生物等纷纷布局 EGFR/c-MET 双抗乃至多抗的研发。同时，c-MET ADC 药物也逐渐成为研发热点。截至今年 3 月，全球已有 15 款靶向 c-MET ADC 药物在研，9 款进入临床阶段，艾伯维的 Teliso-v 已进入临床 III 期。国内恒瑞医药的 SHR-A1403 早在 2018 年 5 月就已获批临床，是国内首个进入临床阶段的 c-MET ADC 药物。

c-MET 靶点在抗癌药物研发领域虽历经波折，但如今已取得了显著进展。小分子抑制剂、双抗和 ADC 药物等多种类型药物的研发齐头并进，为癌症患者带来了更多的治疗选择和希望。然而，研发过程中仍面临诸多挑战，如进一步提高药物的疗效、克服耐药性、降低副作用等。随着研究的不断深入和技术的持续创新，相信 c-MET 靶点在未来抗癌治疗中将会发挥更大的作用，为攻克癌症这一难题提供有力支持。