大家在做肿瘤靶向药物研究或脑部疾病治疗探索时,是不是经常遇到这样的困惑:靶点选了一大堆,但既能在肿瘤细胞高表达、又能帮助药物穿越血脑屏障的,似乎没几个?

今天小编要介绍的这个靶点,同时满足这两个条件——转铁蛋白受体1(TFR1)。从ADC药物到双特异性抗体,从脑靶向递送到免疫调节,TFR1正成为多个疾病领域药物开发的核心切入口。本期小编就带大家系统拆解TFR1的结构、功能,以及它在肿瘤和脑部疾病治疗中的最新进展。

1. TFR1靶点:一个"铁门卫"的自我修养
转铁蛋白受体1(Transferrin Receptor 1,TFR1),也称 CD71 或 TFRC,是一种分子量约 90 kDa 的 II 型跨膜糖蛋白,由 760 个氨基酸组成,以二聚体形式存在,通过细胞表面的二硫键连接。

结构组成
TFR1 单体由三个结构域构成:

• 胞外 C 末端结构域——含有转铁蛋白(TF)的结合位点,是行使转铁功能的核心区域
• 跨膜区——锚定受体于细胞膜,负责信号传导
• 胞内 N 末端结构域——参与受体内吞与循环

每个 TFR1 单体可结合 1 分子 TF 和 2 个 Fe³⁺,因此一个完整的 TFR1 二聚体最多可携带 2 分子 TF 和 4 个 Fe³⁺,以铁-TF-TFR1 复合物的形式将铁运入细胞。

[图 1. TFR1 结构示意图]

表达特点
TFR1 在各组织器官中广泛表达,但表达量受细胞铁状态精准调控:

• 缺铁时上调:细胞需要更多铁,TFR1 表达增加
• 铁过量时下调:避免铁毒性,TFR1 表达减少

特别值得注意的是,以下细胞类型因对铁需求旺盛,普遍呈现 TFR1 高表达:快速增殖的癌细胞、破骨细胞、活化的淋巴细胞、红细胞,以及构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞。

[图 2. TFR1在各种正常组织和肿瘤组织中的表达]

2. TFR1 的核心功能
功能一:介导铁的摄取(pH 依赖机制)
TFR1 最主要的功能是与转铁蛋白(TF)相互作用,将铁运入细胞。这一过程高度依赖 pH 变化,分四步完成:

• 结合:生理 pH 下,TFR1 特异性识别携带两个 Fe³⁺ 的全铁转铁蛋白(holo-TF),形成复合物
• 内吞:TF/TFR1 复合物通过胞吞作用进入核内体,核内体环境呈酸性
• 还原释放:酸性环境促使 Fe³⁺ 从 TF 解离;STEAP3 将 Fe³⁺ 还原为 Fe²⁺,随后由 DMT1 转运至细胞质
• 循环:核内体中的 TF/TFR1 复合物通过胞吐作用回到细胞表面,TF 与 TFR1 分离,脱铁 TF(apo-TF)重新与胞外 Fe³⁺ 结合,进入下一轮铁转运循环

[图 3. TFR1介导的铁摄取过程]-南模生物

功能二:免疫调节
TFR1 的功能不止于铁代谢。研究显示,TFR1 参与 T 细胞激活过程,可为 T 细胞提供第二刺激信号。抗 TFR1 抗体 C2F2 能选择性抑制 IL-1 依赖的 T 细胞激活,但不影响 IL-2 诱导的激活,提示 TFR1 有望成为研究淋巴细胞活化的高选择性探针。

3. 靶向 TFR1 的肿瘤治疗策略
恶性肿瘤细胞因铁需求旺盛,TFR1 表达水平显著高于正常细胞;加之其胞外可及性强、内化能力突出,TFR1 已成为肿瘤靶向治疗的重要切入口。目前主要有两种策略:

策略一:以 TFR1 为"快递通道",递送抗癌药物

利用 TF、铁蛋白或抗 TFR1 特异性抗体作为载体,将抗癌药物精准运入肿瘤细胞。可递送的药物类型包括:

• 化疗药物:借助 TFR1 内化机制,提高胞内药物浓度,降低系统毒性
• 蛋白质(如毒素):与毒素偶联后定向杀伤高 TFR1 表达的肿瘤细胞
• 核酸药物:寡核苷酸、siRNA 等递送至靶细胞,实现基因层面的干预
• 病毒载体:以 TFR1 为入胞通道,提升基因治疗的靶向性
• ADC / PDC:抗体偶联药物或抗体前药偶联药物,兼具靶向性和细胞毒性

[图 4. 靶向转铁蛋白受体的肿瘤治疗策略]-南模生物

策略二:抗体直接抑制 TFR1,激活免疫杀伤

抗 TFR1 抗体本身即可作为抗癌药物,通过以下机制发挥作用:

• ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒):募集 NK 细胞等免疫细胞直接杀伤肿瘤
• ADCP(抗体依赖的细胞介导的吞噬):促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞
• CDC(补体依赖的细胞毒):激活补体系统,裂解肿瘤细胞

值得注意的是,这两种策略并不互斥——具有直接细胞毒性的抗体同样可用于药物递送,实现双重打击。

[图 5. Fc 介导的抗 TFR1 抗体功能示意]

4. 基于 TFR1 的脑部疾病治疗
脑部疾病治疗长期面临一个难题:血脑屏障(BBB)。98% 以上的小分子药物和几乎 100% 的大分子药物都无法穿越 BBB 进入脑实质,这使得阿尔茨海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病的治疗效率极低。

TFR1 的出现为这一困境提供了新思路。构成 BBB 的脑毛细血管内皮细胞高表达 TFR1,靶向 TFR1 的药物可借助其天然的跨膜转运机制,像"蹭顺风车"一样穿越 BBB,直达脑实质。

[图 6. 转铁蛋白受体介导跨血脑屏障的药物递送]

典型案例:罗氏 Trontinemab

Trontinemab 是罗氏在研的一款双特异性抗体,同时靶向 Aβ(淀粉样蛋白β)和 TFR1,专为阿尔茨海默病设计。其核心逻辑是:利用 TFR1 作为"脑部快递员",将清除 Aβ 的抗体运过 BBB,在脑内实现高效的淀粉样斑块清除。

1b/2a 期试验结果显示,与经典淀粉样蛋白靶向抗体 Gantenerumab 相比,Trontinemab 在显著更低剂量下即可实现快速斑块清除:经 28 周、最高剂量 1.8 mg/kg 治疗后,75% 的患者淀粉样蛋白水平降至正常检测线以下。

[图 7. Trontinemab 简介]

5. 靶向 TFR1 药物研发现状
目前,全球已有多款靶向 TFR1 的药物进入临床试验阶段,覆盖单抗、双抗、融合蛋白、ADC 等多种药物类型。其中,Avidity Biosciences 的 AOC-1001 是全球首款 AOC(抗体寡核苷酸偶联物)药物,目前已进入临床 II 期。

靶向 TFR1 药物研发管线(部分)

图8.全球处于临床试验阶段的靶向TFR1的药物_数据来源:药渡数据库等公开资料,仅供参考_

6. 南模生物 TFR1 相关小鼠模型
做 TFR1 相关药物研发,绕不开一个核心问题:鼠源 TFR1 与人源 TFR1 存在种属差异,直接用普通小鼠评估靶向人 TFR1 的药物,结果往往不准确。

为此,南模生物自主研发了 TFR1 靶点人源化小鼠模型(hTFR1 knockin mice),为靶向人 TFR1 药物的药效评估和安全性评价提供有力工具。

✦ hTFR1 人源化小鼠验证数据

蛋白表达验证:

• 骨髓红系细胞检测:hTFR1 knockin 小鼠来源骨髓中,红系细胞表面可检测到人源 TFR1 蛋白表达(Fig1)
• 血管内皮细胞检测:免疫荧光染色证实内皮细胞表面 hTFR1 正常表达(Fig2)

药效评价:

• siRNA 敲低效率:hTFR1 靶向 siRNA 在肝脏和心脏组织中均显示有效的体内敲低(Fig3)
• 抗体脑暴露评价:hTFR1 结合抗体(10 mg/kg,静脉注射)相较对照抗体,显示更高的血清清除率和显著增强的脑内暴露,提示 TFR1 介导的脑递送效应(Fig4)

此外,南模生物还提供 TFR1 相关基因修饰小鼠模型,支持该基因的功能与机制研究。具体品系信息欢迎咨询。

动物状态以实际咨询为准

TFR1 靶向治疗领域正处于快速发展阶段,无论是肿瘤精准打击还是脑部疾病的 BBB 穿越策略,都在不断涌现新的进展。小编后续还会持续追踪相关管线动态,欢迎大家持续关注「南模生物 SMOC」!

如果你的研究涉及 TFR1 靶点,或正在寻找合适的人源化小鼠模型,欢迎随时联系我们。点击阅读原文！

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司(Shanghai Model Organisms Center, Inc.,简称"南模生物"),成立于 2000 年 9 月,是一家上交所科创板上市高科技生物公司,始终以编辑基因、解码生命为己任,专注于模式生物领域,打造了以基因修饰动物模型研发为核心,涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台,致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

参考文献
[1] Candelaria PV, et al. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021;12:607692.
[2] Shen Y, et al. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. Am J Cancer Res. 2018;8(6):916-931.
[3] Daniels TR, et al. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer. Biochim Biophys Acta. 2012;1820(3):291-317.
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[5] Roche. CTAD 2023 presentation: The anti-amyloid-beta antibody Trontinemab. medically.roche.com
[6] 邵明, 刘煜. 基于转铁蛋白受体(TFR1)的肿瘤与脑部疾病靶向治疗研究进展[J]. 医学信息, 2014(16).