Ldlr-KO/ApoE-KO动脉粥样硬化模型发病机制,造模方案,临床前药效验证
2026-07-29 来源:南模生物 点击次数:273动脉粥样硬化（AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要病因，以脂质代谢紊乱和慢性炎症为核心特征。由于小鼠天然以HDL为主要胆固醇载体，不易自发形成AS，通过基因敲除小鼠技术构建Ldlr和ApoE缺陷模型成为研究AS发病机制和药物筛选的关键路径。本文系统解析动脉粥样硬化的病理机制与脂质代谢基础，介绍南模生物自主研发的Ldlr-KO/ApoE-KO双基因敲除动物模型在正常饮食和高脂诱导饮食两种条件下的表型验证数据，为心血管疾病药效评价提供参考。
1. 动脉粥样硬化的病理机制
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种以脂质代谢紊乱为特征的慢性炎症性血管疾病。其主要病理特点为：大中型动脉的内膜及其中膜形成脂质条纹和粥样斑块，致使血管腔变窄，严重时完全阻塞血流，引发心脏、大脑、肾脏、盆腔、上肢及下肢等关键器官的缺氧性损伤。
斑块形成后，其稳定性可能逐步下降最终破裂，诱发血液凝固，进而阻塞下游血管，形成血栓 [1]。作为冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因，动脉粥样硬化导致的死亡率居高不下。
图1 动脉粥样硬化斑块形成过程
· 胆固醇与LDL的核心作用
胆固醇是动脉粥样硬化斑块中蓄积的主要脂质成分，以游离胆固醇和胆固醇酯形式存在。沉积于动脉壁的低密度脂蛋白（LDL）经化学修饰后，被巨噬细胞摄取后异常蓄积，可驱动斑块形成。
作为血浆中胆固醇的主要运输载体，LDL负责将胆固醇递送至肝脏及其他外周组织。其分子机制在于肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）特异性识别并结合载脂蛋白B-100及载脂蛋白E（ApoE），从而介导LDL的内吞摄取过程。由此可知，血浆胆固醇及LDL水平升高与动脉粥样硬化进程密切相关。
· 为什么小鼠需要基因敲除才能建模？
与人类相反，小鼠具有更高水平的高密度脂蛋白（HDL）和更低水平的LDL，其胆固醇主要存在于HDL中，因此野生型小鼠不易自发形成动脉粥样硬化。相关研究表明，Ldlr基因缺陷或ApoE基因缺陷的基因敲除小鼠会因血胆固醇水平升高而自发形成动脉粥样硬化病变 [2]。这就是为什么AS研究必须借助基因敲除技术构建特定的动物模型。
图2 动脉粥样硬化斑块形成的相关机制
南模生物自主研发建立了动脉粥样硬化基因敲除小鼠模型（Ldlr-KO/ApoE-KO，NM-XA-252291），为深入探究动脉粥样硬化的发病机理、药物筛选以及评估药物疗效提供了强有力的工具。部分验证数据如下：
正常饮食（Chow）条件
图3 普通饮食条件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型
A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠血脂四项；C. 主动脉瓣Masson染色；D. 主动脉瓣及主动脉油红O染色。
图4 普通饮食条件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型
A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠血脂四项；C. 主动脉瓣Masson染色；D. 主动脉瓣及主动脉油红O染色。
特殊诱导饮食（40kcal% Fat, 1.25% Cholesterol）条件
图5 特殊诱导饮食条件下Ldlr-KO/ApoE-KO雄性小鼠的表型
A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠血脂四项；C. 主动脉瓣油红O染色；D. 主动脉瓣及主动脉油红O染色。
图6 特殊诱导饮食条件下Ldlr-KO/ApoE-KO雌性小鼠的表型
A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠血脂四项；C. 主动脉瓣油红O染色；D. 主动脉瓣及主动脉油红O染色。
4. 代谢/心血管疾病药效评价平台
南模生物代谢/心血管疾病评价平台由多位经验丰富的专家领衔，拥有多种经典的代谢动物模型并具有强大的模型开发能力。除以上动脉粥样硬化模型以外，还可为您提供肥胖、糖尿病及MASH等代谢疾病模型及相关临床前CRO药效评价服务。若您有相关需求，欢迎点击阅读原文跳转至官方网站或以下方联系方式直接咨询。
Reference：
[1] Jebari-Benslaiman S, Galicia-García U, Larrea-Sebal A, et al. Pathophysiology of Atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2022 Mar 20;23(6):3346. doi: 10.3390/ijms23063346.
[2] Ajoolabady A, Pratico D, Lin L, et al. Inflammation in atherosclerosis: pathophysiology and mechanisms. Cell Death Dis. 2024 Nov 11;15(11):817. doi: 10.1038/s41419-024-07166-8.
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