以细胞外基质过度沉积为特征的纤维化疾病，在全球范围内造成了沉重的发病与死亡负担，但目前仍缺乏有效的治疗手段。越来越多的证据表明，蛋白质稳态失衡是纤维化发生的关键驱动因素，这推动了对自噬介导降解通路的深入探索。2026年4月，浙江大学何俏军、杨晓春教授团队在Acta Pharmacologica Sinica(IF 10.4) 期刊发文“Deficient chaperone-mediated autophagy drives multiorgan fibrogenesis via SMAD2/4 stabilization to sustain TGFβ-SMAD signaling”，研究结果确立了分子伴侣介导的自噬（CMA）功能缺陷是纤维化疾病的共同病理标志，并揭示了以 CMA为靶点、恢复蛋白稳态的治疗策略。本研究为纤维化发病机制提供了关键见解，并将CMA的药理学激活定位为极具前景的治疗途径。

· 维真助力 - AAV和质粒·

基因信息：Lamp2a，溶酶体相关膜蛋白2a

实验动物：6-8周龄ICR雄性小鼠

病毒产品：AAV9-CMV-Lamp2a（1.5×10^13vg/mL） 、AAV9-CMV（3.34×10^13 vg/mL）

注射方式（病毒用量）：鼻吸靶向肺（6×10^9 vg per mouse）；尾静脉注射靶向肝脏（1×10^11 vg per mouse）

部分研究结果

1.CMA调节纤维化过程

研究团队发现由LAMP2A标记的CMA水平在肺纤维化及肝纤维化中均显著下调，表明对CMA的损伤可能在纤维化过程中起关键作用。为了证实靶向LAMP2A是否可以抑制体内肺纤维化进展，通过鼻吸入将AAV9-Lamp2a给药至BLM诱导的小鼠中，结果表明LAMP2A过表达可改善肺纤维化病理状态。接下来，研究了LAMP2A过表达对小鼠肝纤维化进展的影响，通过尾静脉注射将AAV9-Lamp2a给予小鼠，发现在肝组织中过表达LAMP2A也可以改善CCl4诱导的纤维化损伤。此外，在三种不同的纤维化细胞中，LAMP2A的过表达一致地减弱了TGF-β刺激下纤维化标志物COL1A1的产生，siRNA介导的LAMP2A敲低则进一步增强了其表达。

LAMP2A过表达减轻肺和肝纤维化

2.CMA介导的SMAD2/4降解受损促进纤维化

机制上的探索发现SMAD2/4与HSC70直接结合，是CMA的特异性底物。已知SMADs在细胞核中的积累可促进TGF-β信号传导和纤维化的发生，研究团队在成纤维细胞中过表达SMAD2/4，发现TGF-β刺激时COL1A1的产生增加，而siRNA介导的SMAD2/4敲低导致胶原纤维表达减少。在BLM和CCl4诱导的小鼠肺纤维化和肝纤维化模型中，SMAD2/4蛋白水平显著升高，而mRNA水平无显著变化，表明在纤维化过程中CMA介导的蛋白质降解受阻，导致SMAD2/4蛋白的积累，而没有转录水平的促进。因此，研究团队推测在纤维化过程中LAMP2A的表达水平显著下调，阻碍了CMA对SMAD2和SMAD4的降解，加剧了胶原的积聚，从而促进纤维化发展。

SMAD2/4降解受损促进纤维化

3、舒尼替尼通过JUND介导的LAMP2A转录诱导激活CMA

前期研究表明，舒尼替尼在mRNA和蛋白水平上调LAMP2A，其抗纤维化作用在细胞中LAMP2A敲低后显著减弱，表明依赖于CMA途径激活，但其促进LAMP2A转录激活的机制尚不清楚。生物信息学与验证表明，JUND是LAMP2基因的关键转录因子，并在肺、肝等纤维化易感组织中与LAMP2表达呈显著正相关。分子对接模拟研究表明舒尼替尼可与JUND蛋白的Ala 282和Asn 278残基形成较强的疏水作用，提示可能存在直接结合。CETSA测定显示舒尼替尼可提高JUND热稳定性，发挥正向调控作用。这些结果证实了舒尼替尼和JUND蛋白在细胞环境中的直接物理相互作用。以上数据表明舒尼替尼通过靶向JUND促进LAMP2A转录激活，从而增强CMA活性，最终加速 SMAD2/4 降解并发挥抗纤维化效应。

舒尼替尼通过JUND介导的LAMP2A转录诱导激活CMA

研究结论

本研究通过多种体内外模型证实CMA功能不足是纤维化疾病的共同病理机制。CMA活性受损导致底物蛋白SMAD2/4在组织中异常蓄积，进而加剧器官纤维化进程，靶向激活CMA成为治疗纤维化疾病的前瞻性策略。此外，舒尼替尼是一种新型CMA激活剂，它通过靶向转录因子JUND来诱导LAMP2A转录，在纤维化疾病治疗中具有巨大潜力。本研究不仅阐明了纤维化疾病的共同病理机制、丰富了CMA介导的蛋白质稳态调控理论体系，同时也为CMA相关疾病的治疗提供了全新思路与策略。