2026年7月10日，成都中医药大学曾南团队在《Carbohydrate Polymers》发表题为“Natural polysaccharides modulate the microbiotagutbrain axis through multiple targets: A new perspective on the pathogenesis and treatment of depression”的综述文章。该文系统梳理了微生物 - 肠 - 脑轴介导抑郁症发病的病理环路，构建天然多糖“结构 - 通路 - 抗抑郁效应”分析框架，区分发酵 - 代谢物通路、受体 - 屏障免疫通路两大作用模式，阐释天然多糖从肠道出发，经过菌群重塑、代谢重编程、双重屏障修复，最终调控神经免疫、线粒体稳态与 BDNF - TrkB 介导突触可塑性的完整级联机制；同时客观剖析当前该领域活性归属、质量控制、药代动力学、人群疗效异质性等转化瓶颈，明确天然多糖作为抑郁症辅助干预候选物质的临床定位，为后续天然多糖的定向筛选、多组学分群研究、标准化质控以及临床试验设计提供理论参考。

1.1 系统性文献调研与证据整合
本文属于叙事性综述，整合天然多糖、微生物 - 肠 - 脑轴与抑郁症领域公开发表的研究证据，覆盖体外粪便发酵实验、动物抑郁模型研究以及少量初步人体探索性研究，收纳包含多糖结构表征、肠道微生物测序、代谢组学、动物行为学、分子通路检测等多维度的文献资料。

1.2 归纳构建机制框架
对分散的碎片化实验证据进行归纳整合，将天然多糖对微生物 - 肠 - 脑轴的调控效应划分为两条主要功能通路，搭建起“多糖结构改变肠道环境，经由外周信号传导最终影响大脑神经可塑性”的层级级联模型。

1.3 对比分析不同多糖构效差异
对比具备不同单糖组成、糖苷键、分支结构、分子量特征的各类天然多糖，归纳不同结构特征如何影响微生物识别利用、代谢物生成以及黏膜屏障、免疫调控的整体效果。

1.4 批判性评估现有研究的缺陷
从活性归属判定、样品质量控制、体内药代行为、宿主个体菌群异质性等多个角度，客观剖析当前该领域研究存在的短板，区分预临床研究证据与实际临床应用之间的客观差距。

2.1 抑郁症病理环路：微生物 - 肠 - 脑轴的恶性循环
阐释抑郁症的发病逻辑，抑郁症不只是中枢神经的病变，而是一套多系统参与的全身性紊乱。慢性应激会造成 HPA 轴持续过度激活，升高机体压力激素水平，进而扰乱肠道微生态稳态，有益菌群减少、促炎菌群富集，同时破坏肠道黏膜屏障完整性，形成肠漏状态。肠道来源的毒素进入外周循环，启动全身免疫炎症反应；炎症信号进一步破坏血脑屏障结构，向中枢输入炎症刺激，诱导大脑内部神经炎症发生。同时应激与炎症会改写色氨酸代谢流向，神经可塑性受损，线粒体功能出现异常，最终诱发抑郁相关表型。而大脑产生的应激信号又会反向继续破坏肠道稳态，形成不断自我强化的病理恶性循环。
 

图 1 展示抑郁症 MGBA 完整恶性循环病理闭环；慢性应激为上游起点，依次发生菌群紊乱、肠漏、LPS 入血、全身炎症、血脑屏障破坏、中枢神经炎症、神经可塑性受损，形成自我放大的抑郁病理环路。

2.2 天然多糖的结构特征决定微生物 - 肠 - 脑轴的作用路径
天然多糖的抗抑郁潜力并不由原料来源决定，而是由四大核心结构特征共同调控，分别是单糖组成、糖苷键类型、分支架构、分子量分布。不同的结构特征，会引导多糖走向两条不一样的功能路径：发酵 - 代谢物驱动路径，以及受体与屏障调控路径。分子量偏低、糖苷键易于被微生物降解的多糖，更容易作为碳源被肠道菌群利用，走发酵 - 代谢物驱动路径；部分高分子量、带电荷或者特定 β 构型的多糖，则可以直接和肠道黏膜层、上皮细胞表面模式识别受体结合，主要参与屏障与免疫调控。很多天然多糖两条路径可以同时存在，结构特征直接决定两条通路的贡献占比。

图 2 多糖的抗抑郁效能受单糖组成、糖苷键、分子量等结构参数调控；这些参数决定多糖主要作为可发酵底物驱动菌群产生短链脂肪酸，还是作为受体配体促进肠黏膜屏障完整与免疫缓冲。

传统观点认为口服多糖只能够停留在肠道管腔内，无法被机体吸收。文中结合新的研究证据更新这一认知：部分特定构型的多糖大分子或者多糖片段，可以依靠受体介导的胞吞转运途径穿过肠道上皮，进入循环系统，因此多糖在肠道的暴露模式分为管腔内发酵、黏膜界面相互作用、跨上皮转运三种模式，三种模式之间并不互斥。
 

图 3 更新多糖体内暴露认知；部分完整多糖大分子并非只停留在肠腔，可以通过受体介导胞吞跨肠道上皮，进入血液到达肝脏，证明多糖存在除发酵之外的直接接触 / 跨上皮作用模式。

2.3 结构导向下天然多糖多靶点调控微生物 - 肠 - 脑轴的完整链条
不同结构的天然多糖会被肠道当中不同类别的微生物识别利用。葡萄糖富集的多糖倾向激活快速发酵菌群；果胶类酸性多糖更多被黏液相关菌群利用；高度复杂大分子多糖会发生分步降解，驱动菌群生态演替。多糖并不是无差别提升益生菌丰度，而是依靠自身结构选择性塑造微生物群落，重构菌群交叉喂养网络，进而生成短链脂肪酸、色氨酸衍生物、胆汁酸三类关键功能代谢物，这些代谢物是实现肠 - 脑通讯的核心信号分子。

图 4 多糖依靠结构实现对肠道菌群的选择性筛选；不同类型多糖富集不同功能菌群，进而产生三大类关键代谢物，代谢物作为信使实现下游全部肠‑脑轴生理获益。

多糖经过菌群重塑之后，进一步重编程机体微生物代谢谱。短链脂肪酸、色氨酸来源吲哚代谢物、胆汁酸分别激活体内对应的受体系统，依次实现肠道屏障加固、免疫稳态调节、血脑屏障保护、抑制神经炎症等多重生理效果。多糖的结构特征，会偏向驱动某一类代谢物的生成，进而产生差异化的生理效应。

图 5 三大类代谢物分别对应的受体系统；代谢物是连接多糖化学结构与机体生理效应的中间功能载体。

多糖通过两种模式实现肠道、血脑双重屏障的修复。酸性、糖醛酸富集的多糖，可直接作用于黏液层，增强黏液结构，减少毒素渗漏；可发酵型多糖主要依靠菌群发酵产生的代谢物间接上调紧密连接相关蛋白，修复肠道上皮。肠道屏障损伤得到缓解之后，进入血液的细菌毒素水平下降，进而减轻对于血脑屏障的炎症冲击，维持血脑屏障完整，减少外周炎症信号向脑组织渗透。

图 6 区分两种屏障修复模式；酸性多糖偏向直接作用黏液层；发酵多糖依靠代谢物间接修复屏障；肠道屏障改善减轻 LPS 外泄，间接保护血脑屏障，实现双重屏障保护。

屏障修复之后，外周向大脑传递的炎症压力得到缓解。多糖通过上游不同结构对应的作用路径，抑制多条促炎信号通路，降低小胶质细胞过度活化，同时激活机体抗氧化防御体系，减轻氧化损伤。需要注意，神经炎症缓解与抗氧化保护属于上游肠道调控之后得到的下游结果，并非多糖直接作用于脑组织带来的效应。
 

图 7 多糖通过上游肠道多种途径，减少向大脑输送的炎症信号，抑制大脑内炎症通路、小胶质细胞过度激活，激活抗氧化通路，缓解神经免疫损伤。

神经层面两大汇聚终点分别是突触可塑性与线粒体稳态。在突触可塑性层面，多糖依靠 SCFA 的表观调控、吲哚代谢物受体激活、炎症压力降低等多重上游途径，间接上调 BDNF - TrkB 相关信号通路，维护树突棘结构，抑制补体介导的异常突触修剪，维持神经发生与突触重构能力。线粒体作为细胞能量工厂，多糖通过代谢物供给、降低炎症损伤两条途径维持线粒体呼吸链功能，平衡氧化还原状态，减少细胞凋亡信号，为神经元存活提供能量基础。

图 8 BDNF‑TrkB、突触修复属于下游汇聚结果，多糖不直接作用大脑；列举 4 条上游路径如何最终实现神经可塑性修复。

图 9 线粒体稳态也是下游汇聚终点；发酵型多糖依靠 SCFA，屏障活性多糖依靠降低炎症压力，共同保护线粒体功能。

2.4 天然多糖临床转化挑战与未来发展思路
文章对现有研究证据进行批判性总结，指出目前绝大多数证据来源于体外实验和动物模型，高质量的人体临床试验仍然十分匮乏。主要现实挑战包含：粗提样品中混杂杂质，难以确定活性确实来自多糖分子；多糖属于多组分混合物，建立稳定的质量控制体系难度较大；多糖体内暴露与转运机制还存在很多未知；不同个体基线肠道菌群差异巨大，会造成干预效果参差不齐。文章明确天然多糖的定位是抑郁症的辅助干预物质，不可以替代现有抗抑郁药物，更适合炎症表型、合并胃肠道问题的抑郁亚组人群。后续研究应当以多糖结构特征为导向开展物质筛选，结合多组学技术开展人群分层，建立化学 - 结构 - 生物学三位一体的质控标准，开展带有生物标志物检测的临床试验。

3.1 建立“结构 - 通路”的分析范式
跳出过去只关注原料来源的研究评价习惯，将多糖化学结构特征与微生物 - 肠 - 脑轴的两条核心功能通路进行绑定，解释不同天然多糖药效差异的内在原因，为评价天然多糖抗抑郁活性提供全新分析框架。

3.2 完整构建肠道到大脑的级联效应模型
厘清天然多糖大多不直接作用于大脑中枢，神经保护相关指标改善属于下游汇聚效应；完整梳理“多糖结构→菌群重塑→代谢重编程→双重屏障修复→抑制神经炎症与线粒体损伤→突触可塑性修复”完整信号传导链条，厘清各环节之间的因果层级。

3.3 客观界定天然多糖的临床应用边界
区分预临床动物实验结果和临床应用现实，明确多糖作为辅助干预手段的定位，反对将天然多糖作为抑郁症单药治疗方案，系统梳理转化研究的各类痛点，为本领域后续研究设立评判参考标准。

3.4 更新对于多糖体内暴露模式的认知
修正“口服多糖仅在肠道腔内发酵，完全不能跨上皮吸收”的传统固有认知，整合最新研究证据提出多糖具备肠道腔内作用、代谢物介导作用、部分片段胞吞跨上皮作用的多重体内暴露模式。

4.1 评价天然多糖活性需要重视化学结构异质性
开展天然来源多糖研究，不能仅仅依据药材原料判定药效，必须完成充分的结构表征；使用粗提物开展实验时，不能直接将药效全部归属于多糖，需要排除蛋白、多酚等共提取杂质带来的干扰。

4.2 肠 - 脑轴相关研究要分清直接效应与继发下游效应
在实验当中观测到大脑 BDNF 水平、神经炎症指标发生改变，不能直接判定受试物质直接靶向中枢脑组织，需要溯源上游肠道菌群、代谢物、屏障功能的变化，理清效应传导的因果链条。

4.3 动物模型结论不能直接等同于临床治疗效果
动物抑郁模型得到的阳性结果不能直接平移到抑郁症患者。人与人之间基线肠道菌群差异会显著改变多糖干预的最终效果，未来干预研究需要重视人群分层，不能追求普适性干预物质。

4.4 多糖类物质开发需要建立多维质量控制思维
天然多糖属于多组分混合物，仅检测总糖含量不足以实现样品质控，需要同时纳入化学组成、结构指纹图谱、体外生物学活性指标，保障不同批次样品效果稳定，这是走向临床应用的必要前提。

4.5 临床试验应当重视辅助干预与生物标志物设计
针对炎症相关抑郁亚型，天然多糖可以与一线抗抑郁药物联合使用，作为辅助干预策略，不可以尝试替代现有药物。临床试验除抑郁评分量表之外，还应当配套检测菌群、代谢物、炎症因子等机制相关生物标志物，完善证据链条。

参考文献：
Zhizhong Luo, Yang Fang, Hu Qi, Xi Peng, Xiongwei Zang, Lan Yi, Jiuseng Zeng, Li He, Nan Zeng, Natural polysaccharides modulate the microbiotagutbrain axis through multiple targets: A new perspective on the pathogenesis and treatment of depression, Carbohydrate Polymers, Volume 389, 2026, 125640, ISSN 01448617, https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2026.125640.

作者介绍：
曾南，中共党员，博士，日本名古屋大学博士后，教授，硕、博士生导师，成都中医药大学药学院中药药理系主任，为党的十九大代表、四川省优秀共产党员。
研究方向：
中药抗炎免疫、中药抗抑郁等作用及机制研究。
 

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