口服RXFP1激动剂AZD5462开辟心衰治疗新方向的研究与应用

2026-11-06 来源:本站点击次数:16

松弛素（Relaxin）通路曾在心衰领域几经起落，注射类肽类药物未能在临床研究中取得成功。随着全球首个口服小分子 RXFP1 激动剂 AZD5462 的 Ⅱb 期数据公布，这个经典老靶点再度站上新药研发舞台，2026 年 ESC 年会披露的 LUMINARA Ⅱb 期结果，更是让 RXFP1 第一次以可口服、可耐受、具备临床落地潜力的面貌，为慢性心力衰竭开辟出全新的治疗方向。

一、RXFP1 靶点：多重保护效应的GPCR受体
RXFP1（Relaxin Family Peptide Receptor 1，松弛素家族肽受体1）属于含亮氨酸重复序列的A类G蛋白偶联受体（LGR 家族），广泛表达于心脏、血管内皮、肾脏、肺、肝脏等多个组织器官，内源配体为人体松弛素‑2（Relaxin‑2）。

RXFP1激活后能偶联多条下游通路，产生细胞类型特异性的效应：

经典 cAMP‑PKA 通路：G 蛋白激活→腺苷酸环化酶→cAMP 升高→激活 PKA。
PI3K/Akt 通路：介导血管舒张与细胞存活，内皮细胞可促进 NO 生成，NO 进一步激活 sGC，升高 cGMP。
NO‑TGF‑β/Smad2 通路：NO‑cGMP 抑制 Smad2 磷酸化，拮抗 TGF‑β 促纤维化作用。
MAPK/ERK1/2通路：上游驱动 nNOS产生NO，参与调控细胞增殖与基质代谢。

松弛素最初作为妊娠相关激素被发现，调控孕期心血管与生殖系统适应性变化。后续研究发现，RXFP1 激活后可启动多条下游信号通路，产生多重药理作用。RXFP1生理功能：
1.生殖调控：助力妊娠分娩，提升心输出量、重塑子宫宫颈结缔组织，并参与乳腺发育。
2.扩张血管、降低心脏负荷：激活 NO‑cGMP 通路，舒张全身血管，降低体循环血管阻力，减轻心脏后负荷；同时促进肾脏利钠排尿，减少循环血容量，降低前负荷。
3.抗心肌纤维化、逆转心脏重构：抑制 TGF‑β/Smad 纤维化通路，减少成纤维细胞胶原合成，同时促进胶原降解，抑制心肌肥厚与不良心室重构，是该靶点核心的价值。
4.抗炎与器官保护：抑制炎症细胞活化，改善心、肾等靶器官血流灌注，实现多器官保护效应。

二、RXFP1相关疾病与药物研发史
RXFP1具备多重生理效应，在多个疾病领域展现治疗潜力：
心血管疾病：松弛素/RXFP1信号具有降低体循环血管阻力、促进肾脏血流、逆转心肌纤维化与心脏重构的作用，是心力衰竭（包括HFrEF与HFpEF）、高血压及肺动脉高压的潜在治疗方向。
纤维化疾病：松弛素被视为最有效的抗纤维化分子之一，涉及系统性硬化症、肺纤维化、肝纤维化与肾纤维化等。值得注意的是，纤维化组织中RXFP1表达下调与受体剪接变体异常，可能是松弛素疗法在临床试验中未达预期的原因之一。
肾脏疾病：RXFP1在肾小球表达，参与调节肾血流与肾素释放，与急性肾损伤、慢性肾病的保护性干预相关。

药物研发历史上，RXFP1激动剂经历了从重组肽到长效多肽再到口服小分子的三代演进：

肽类药物半衰期短、必须持续注射的痛点，成为RXFP1靶点成药之路的核心瓶颈，也是第三代口服小分子激动剂的开发逻辑起点。

三、AZD5462：全球首个进入临床的口服小分子 RXFP1激动剂
AZD5462由阿斯利康开发，是基于前期先导化合物优化得到的高选择性、口服小分子 RXFP1 激动剂，也是目前该靶点推进最快的小分子候选药物，区别于多肽类配体的结合模式，为靶点带来全新开发思路。

独特的受体激活模式
内源性松弛素‑2 多肽主要结合RXFP1胞外亮氨酸富集重复区，AZD5462 则作用于受体跨膜区，诱导产生独特构象，同步激活 G 蛋白信号与 β‑arrestin 招募，形成有别于多肽的激活特征，为小分子带来差异化药效。

AZD5462结合于7TM跨膜口袋

LUMINARAⅡb期研究的主要结果具体见下图：
LUMINARA是一项IIb期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究（2024年6月至2026年2月，10国57家中心），共随机375例慢性心衰患者，在接受GDMT基础上按1:1:1:1接受AZD5462 20 mg、80 mg、360 mg或安慰剂，每日一次口服，治疗24周。

研究显示，在心力衰竭指南导向药物治疗（GDMT）基础上，口服松弛素家族肽受体1（RXFP1）激动剂AZD5462，每日一次，在改善慢性心力衰竭患者心脏重构和血流动力学相关指标方面显示出积极作用，且耐受性良好。

不同于 serelaxin 需要静脉输注，AZD5462 支持每日一次口服给药，极大提升慢性心衰患者长期用药依从性，是小分子相比多肽最大的优势。

四、研发启示
回望 RXFP1 几十年研发历史，从内源松弛素的生理发现，到多肽药物的临床碰壁，再到 AZD5462 口服小分子带来新希望，这正是新药研发的常态：靶点理论上的美好不等于药物必然成功，分子形式、给药方式、信号激活模式，都会改写最终临床结局。

LUMINARA Ⅱb 期研究仅为开端，AZD5462 的价值仍有待更大规模 Ⅲ 期试验验证。若能够证实硬终点获益，RXFP1 激动剂有望成为继 SGLT2i、ARNI 之后，心衰领域又一类全新机制的治疗药物。

五、格宁生物相关实验
格宁生物可为RXFP1靶点提供体外药物筛选与机制评价服务

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上海格宁生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技园，专业提供生物医药研发外包服务，服务内容涵盖小分子和大分子药物研发早期阶段的多个方面，包括功能细胞株、药物筛选、高通量筛选、选择性和安全性评价、体外模型开发与验证、药物作用机理等。格宁生物不断自主开发新的药物靶点细胞株（如GPCR, Ion Channel）及各种药物筛选模型，全力打造筛选模型丰富、实验操作严谨、结果可信的药物筛选平台，为国内外医药企业提供优质高效的技术服务。

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参考文献

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Januzzi JL Jr, Rosenmeier JB, Ely Pizzato P, Quintana-Hayashi MP, Chan LM, Johannesson P, Bhattacharya CS, Aradi D, Schaap J, Vesely J, Piotrowski G, Kinugawa K, Pettersen D, Lima J, Fredriksson M; LUMINARA Investigators. Oral Relaxin Receptor Agonist AZD5462 in Participants With Chronic Heart Failure: Primary Results From the LUMINARA Trial. Circulation. 2026 Aug 30. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082763. Epub ahead of print. PMID: 42668430.
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