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JAX专访:人源化小鼠模型2.0——双抗类药物评估平台

2022-09-07     来源:杰克森实验室     点击次数:1344

BIT 2022会前采访
人源化小鼠模型2.0:双抗类药物的药效及安全性评估平台
 
近年来,全球医药产业保持着稳健的发展态势,特别是抗体药物,在过去的10年间,一直保持着较快的增长态势。

面对抗体药物巨大的市场需求,在此背景下,BIT 2022第五届求实抗体药物深度聚焦峰会将于9月8-9日在上海举行。
 

 
BIT 2022 第五届求实抗体药物深度聚焦峰会组委邀请杰克森艾特生物科技(北京)有限公司技术策略经理杨杰凌博士以采访的形式分享了杰克森艾特独特的疾病模型和资源、双抗药物研发中免疫系统人源化小鼠的应用及差异化优势等精彩内容。
  
 
杰克森艾特展位号:A12

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演讲时间:9月8日,10:00-10:30
演讲会场:上海市普陀区圣诺亚皇冠假日酒店
演讲题目:人源化小鼠2.0:双抗类药物的药效及安全性评估平台
讲者介绍:杨杰凌 博士
 

 
杨杰凌博士现任杰克森艾特技术策略经理,负责JAX®小鼠以及相关服务的市场推广及其在基础科研、转化研究和临床前实验中的应用分析。杨博毕业于北京生命科学研究所,从事感染免疫及细胞死亡研究近十年,在生命科学领域具有深厚的专业科学技术背景。
 
 
以下是组委对杨杰凌博士的采访

Q  免疫系统人源化小鼠在双特异性抗体药物研发中有哪些亮点应用?

首先需要指出的是,我们这里说的人源化小鼠是指移植了人源免疫系统的小鼠模型,这类模型中主要的免疫细胞类型,包括T细胞,B细胞,NK细胞,髓系细胞等都来自于人。在这类模型中有一点很值得说明,就是这些细胞上的所有靶点都是人源的。因此,在双抗,三抗、以及药物联用的研究中,相较于单一靶点或者多靶点人源化模型而言,免疫系统人源化小鼠使用起来更加灵活,可以支持更多平行实验及数据比较。
 
对于双抗而言,免疫系统人源化小鼠主要可以用来进行药效和药物安全性的研究。药效研究很好理解,并且从我们的经验来看抗肿瘤类双抗在免疫系统人源化小鼠上的药效常常会非常显著,所以这里我就不再赘述了。我想重点向大家介绍一下在药物安全性,主要是细胞因子风暴(CRS)研究上的应用——这可能是近几年才逐渐被发掘出来的应用。我们都知道对于免疫调节类药物来说,CRS是很重要的一个安全问题,而因为这是一个on-target的结果,所以原有的动物模型,包括灵长类动物,往往并不能很好地反应药物作用到病人上的真实情况。有一些著名的例子,包括CD8的激活单抗TGN1412,CD20-CD3BiTE等,都说明了这个问题。因为同时携带人源免疫细胞和人源肿瘤,从原理上来讲,免疫系统人源化模型在这类应用上是极具优势的。而从实际结果来讲,杰克森实验室相关的研究也支持这一点。比如TGN1412,在临床前的体外实验、小鼠和灵长类动物中均未观察到CRS,但是在临床上出现了非常严重的CRS毒性。而在PBMC人源化小鼠上,我们可以观察到TGN1412引起的CRS,包括细胞因子释放、组织损伤等,并且还可以看到供体特异性。对于双抗药物,我们还可以看到与肿瘤大小相关的炎症因子释放。意识到这类问题的重要性,杰克森实验室新进推出了可同时快速评价双抗药物安全性和有效性的平台,能够在16天内在人源化小鼠上同时完成安全性和有效性的评估。
 
 
Q  PBMC免疫系统人源化小鼠模型是双抗药物研究中常用的动物模型之一。对于这类模型中最常见的两个问题,GvHD和供体差异,JAX有什么建议或者解决方案吗?
 
因为PBMC是分化成熟的免疫细胞,所以在移植入小鼠以后,会识别并攻击小鼠组织,产生GvHD反应,因此通常情况下这类模型的研究窗口期只有4到6周,为后续研究带来一些限制,一些长周期的研究难以开展。我们可以通过供体筛选、取消辐照步骤这些方法来尽量减弱GvHD,尽量延长窗口期,但其实难以有本质的改变。因此,为了消除GvHD,我们在NSGTM免疫缺陷品系的基础上,敲除了小鼠的两个MHC分子,获得了品系NSG-dKO,在这个模型中移植PBMC,GvHD几乎完全被消除,模型的生存周期可以延长到4个月左右。因此,如果需要用PBMC人源化小鼠进行一些药物的长周期研究,这是一个很好的选择。
 
供体差异是人源化小鼠中无法回避的问题,因为这是人群中天然存在的差异。在临床上,有部分病人对PD-1单抗不响应,在人源化小鼠中,我们也观察到有约50%左右的供体不响应PD-1单抗,这是一致的。也因此,我们建议对于任何基于人源化小鼠的研究,选择2个以上的供体进行实验,尽量排除假阴性——这是对于药效研究而言。但是另一方面其实我们也可以想一下,人源化小鼠也很可能是一个难得的转化医学研究的平台,它让科学家们有了契机去研究临床样本,包括对药物的不同响应。当然目前我们看到的这类研究很少,很期待有机会能看到相关的研究工作。
 
 
Q  基于NK细胞的双抗药物也是研发前沿之一。最开始的CD34+人源化小鼠模型普遍缺少NK细胞亚群分化,因此有了后来稳定表达IL-15的小鼠品系。请您为大家详细介绍一下JAX的NSG-IL15。
 
NK细胞是很重要的肿瘤杀伤细胞,大家也可以看到近些年基于NK的研究和应用越来越火热。但是稳定表达IL-15的人源化小鼠模型其实还比较新,如果你去搜索相关文献,会发现返还是0。从现有的数据来看,我们认为杰克森艾特的人源化CD34-NSGIL15走得还是比较靠前的。一方面NK细胞在外周血的比例在6%左右,这是一个合理的值,因为人外周血中NK细胞的数量差不多就在这个比例。另一方面,从granzymeB分布,体外、体内的细胞杀伤实验来看,这个模型中的NK细胞是具有功能的。除此以外,我们在成熟市场——北美有大量的、持续的相关订单,包括工业界和学术界,因此无论从我们自己的数据,还是客户的反应,我们相信这是一个很成功的可以支持NK细胞研究的模型。从模型上市的周期来看,我们推测也许今年能有相关的研究文献发表——这样可以让更多研究者看到这个模型的数据。当然我们也期待国内更多致力于NK细胞研究的科学家们能关注到杰克森艾特的CD34-NSGIL15,希望能对大家有所帮助。


Q  中国的生物制药产业发展迅速,肿瘤免疫领域只是其中一隅。如果从整个行业的范畴来讲,您能为大家介绍一下杰克森实验室可以有哪些独特的疾病模型或者资源可以助力药物研发吗?
 
杰克森艾特是历史非常悠久的小鼠资源库——现在实验室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是杰克森艾特创始人C.C.Little繁育创建的。在90多年的历史里,杰克森艾特收录了大于12500个小鼠品系,这些品系绝大多来自于科研人员捐赠,有丰富且客观的已发表数据作为参考。因此,我们的疾病模型可以说覆盖了疾病研究的各个领域,神经退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕见病模型等等。比如罕见病SMA模型delta7——如果去看早期的研究你会发现,目前三个上市药物在早期研发时都是基于这个模型。再比如红斑狼疮模型中的MBL-lpr,NZB/W等。除了丰富的小鼠模型外,杰克森艾特也提供基于模型的临床前CRO服务,覆盖肿瘤免疫、神经肌肉类疾病、自身免疫性疾病等领域。我们相信这些模型和相关的服务能够给药物研发带去很多便利。

不仅如此,基于对小鼠模型质量影响研究结果的深入理解,杰克森艾特建立了最严格的质量管理体系和健康标准,以确保为科研人员提供最为稳定、可靠的实验小鼠。例如,对于一些常用品系,他们我们有专利的遗传稳定性项目(GSP)以保障它们的遗传稳定性,从而为实验数据的可重复性提供支持。同时,我们还建立了强大的公共数据库作为对小鼠模型及相关研究的支持,比如MGI,CKB等等,我相信对于研究人员而言,这些都是非常有用的资源。

另外,为了更好地服务中国的用户,JAX也在中国成立了合资子公司杰克森艾特生物科技有限公司,除了可以帮助大家更便捷地获取进口的JAX小鼠外,杰克森艾特还将在本地生产高质量的JAX小鼠,覆盖了常见的近交系小鼠,重度免疫缺陷品系NSGTM以及人源化小鼠品系,希望能让中国用户以更加便捷、经济的方式获得优质的小鼠模型。 

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