2022年抗体药物继续高速发展，PD-1加速内卷，首款国产双抗问世，多款国产ADC药物相继出海。2023年抗体药物又将迎来什么样的新格局？
 
双抗药物与ADC药物持续火热，“新型免疫检查点”点燃行业靶点新风向，工艺生产技术持续优化加速产业化进程，战略合作与协同发展赋能创新药出海！
   
AntibodyChina第六届求实抗体药物深度聚焦峰会汇集中国抗体药行业的一壁江山，深度探讨抗体药物开发中难点，分享最新技术与研究成果。

在峰会开始前，杰克森实验室技术信息科学家孙佳伟应组委会邀请，为大家提前分享JAX多样化小鼠模型助力抗体药物体内药效、安全性及动力学研究等精彩内容。
   
点击表单链接并填写，凭提交页面到杰克森实验室展位（A13）参与现场抽奖活动！
 

---

 
演讲时间：2月22日，10:00-10:30
演讲会场：会议酒店2楼大宴会厅GB3会场 双抗药物深度聚焦
演讲题目：【JAX多样化小鼠模型助力抗体药物体内药效、安全性及动力学研究】
 
演讲嘉宾介绍：   
Q&A

Q 转化率低是目前小鼠模型的普遍问题，如何提高抗体类药物临床前动物实验结果的可转化性，对此您怎么看？
 
A：新药临床前研究的核心内容就是完成由动物实验获得的结果向临床应用的转化，最终实现药物的临床应用。对种属之间的差异是否有足够的理解、动物模型选择是否恰当、动物药效实验的科学性、客观性和准确性等等共同决定了转化成功的可能。作为新药研发最重要的动物模型，小鼠和人在很多方面有着根本的不同，如免疫、代谢、生长环境、靶点受体的分布和表达、进化和疾病发生发展过程等等，这也是小鼠的药效和安全性数据很多时候与临床结果有较大差异的原因。因此，构建并使用更具临床转化性的小鼠模型对于药物研发至关重要。

以抗体药为例，抗体类药物的高特异性使得其对于人源和鼠源靶点的识别行为可能存在较大的差异。因此，为了更真实地反应药物与人源靶点结合的特性，往往需要使用单一或者多靶点人源化的小鼠模型。在需要将多个药物进行横向比较，或者是对于新兴靶点，可能还会需要使用到器官或者组织人源化的小鼠。比如免疫系统人源化小鼠，在这样的模型中，免疫细胞的所有靶点，包括T细胞，B细胞，NK细胞，髓系细胞等，都是人源的，可以更灵活地支持相关研究。再比如抗体药的体内药物动力学。抗体类药物在体内的半衰期与其Fc段和FcRn的亲和力密切相关，但是与人源FcRn相比，鼠源FcRn与人源IgG的亲和力有较大差异。因此，要想更好地反应临床情况，可以使用FcRn人源化小鼠来开展相关研究。再比如免疫调节类药物的安全性问题，这类药物的安全性问题很多时候是由on-target造成的，体外实验或者是常规模型往往不能反应临床的实际情况。比如TGN1412在临床前的体外实验，小鼠和灵长类动物中均未观察到CRS，但是在临床上出现了非常严重的CRS毒性。而在免疫系统人源化的荷瘤小鼠上，则能看到明显的CRS反应，包括细胞因子释放、组织损伤等，并且还可以看到不同免疫系统供体的差异。

从这些例子我们可以看到，尽管小鼠和人的种属差异天然存在，但是深入理解生物学过程和药物特性，紧密结合临床关心的问题，可以帮助我们开发出更具转化意义的模型，提高临床前研究转化的可能性。
 
Q 动物模型选择是体内药效研究的关键，想请您为大家分享一下在动物模型选择方面的经验，如何精准选择动物模型加速抗体药物研发？
 
A：其实这个问题有点大，对于不同疾病、不同药物类型也很难一概而论，我可以用典型的复杂病因疾病红斑狼疮（SLE）为例来分享一下我们的理解。

对于多因素致病的疾病，首先要考虑的一点就是药物靶点或者其所瞄准的生物学过程在一个模型中是否有得到过概念验证。比如SLE两个非常经典的模型NZBW/F1和MRL/Lpr，很多靶点在这两个模型上进行过早期验证，例如BAFF、CD19，针对这些靶点或者生物学过程的药物使用这两个模型验证药效可以节省一部分概念验证的时间，逻辑上也更加自洽。

第二个需要考虑到的点是药物重点关注的表型在这个模型上是否存在，或者是否足够明显。对于复杂疾病，一个模型通常并不能模拟所有的疾病表型。比如SLE患者中常见皮炎、关节炎的表型，而在众多SLE模型中，MRL/lpr是唯一一个可以模拟皮炎和关节炎表型的模型，如果一个药物靶向或者关注这些症状的改善，可能需要优先考虑这个模型。

第三个需要考虑到的是药物对于靶点的特异性，比如是否会因为靶点的种属差异造成对药物响应的不同， 进而考虑是否需要人源化。如果在经典模型上构建靶点人源化不可行，可能需要考虑换用诱导模型。对于双抗或多抗类药物，如果没有双靶点或者多靶点人源化的小鼠，也可尝试免疫系统人源化模型。现在常见的有将SLE病人的PBMC移植到免疫缺陷小鼠体内，或者将正常人的HSC移植到免疫缺陷小鼠体内，用Pristane诱导出SLE。当然这些模型相对没有那么成熟，但是如果可行，可以帮助研发人员节省掉靶点人源化的时间。

总的来说，足够了解不同模型之间的构建原理以及各个层面的表型差异，明确项目现阶段需要在动物模型上回答哪些问题，才可以帮助研究者做出更正确和高效的的选择。
 
Q 结合上一个问题，也想请您为大家介绍一下杰克森实验室的人源化小鼠模型，可以怎样帮助大家进行抗体药物，尤其是免疫调节类药物的安全性研究？
 
A：免疫调节类药物通过调动免疫系统发挥作用，CRS或神经毒性是此类药物可能引发的安全性问题。以往的研究案例表明，常用的动物模型，即使是非人灵长类动物，有时也并不能真实地反应药物作用到病人上的情况。有一些著名的例子，包括CD28的激活单抗TGN1412，CD20-CD3BiTE等，都说明了这个问题。从JAX的研究结果看起来，使用PBMC构建的免疫系统人源化小鼠可能是一个独特的，非常适合用来评估免疫调节类药物安全性的模型。

一个是因为这类模型移植的是人的成熟免疫细胞，可以更好地模拟人体情况，例如我们可以观察到TGN1412引起的CRS，这与在临床病人上观察到的情况一致，并且还可以看到供体特异性。第二点是，在这样的模型上可以观察到多个层面的表型，除了细胞因子的分泌，还包括动物状态、组织学的评估，进而帮助研究者更好地去理解和评估CRS的严重程度。第三点是如果在这类模型上移植人源肿瘤，可以同时评估药物的安全性和有效性。JAX的这个平台搭建得相对成熟， 我们可以利用PBMC人源化小鼠在两周内同时完成药物的安全性和有效性评估，非常高效。除此以外，为了对药物进行更长时间的观察，我们还构建了PBMC人源化NSG-dKO模型，这个模型因为消除了GvHD,存活时间可以延长到4个月左右。
 
Q 目前业内的小鼠模型选择有很多，请问杰克森实验室相关产品及服务的核心竞争力主要体现在哪些方面呢？
 
A：杰克森实验室是历史非常悠久的小鼠资源库——现在实验室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX创始人C.C.Little繁育创建的。在90多年的历史里，JAX收录了大约12500个小鼠品系，这些品系绝大多来自于科研人员捐赠，其中还包含很多复杂、稀有的模型，比如一些随机突变、或者特定背景下才能看到的疾病模型，有丰富且客观的已发表数据作为参考。

除了各种近交系和基因工程小鼠之外，JAX还拥有多种疾病模型小鼠，覆盖了神经生物学、罕见病、自身免疫、以及肿瘤免疫学等各个研究领域。比如自发系统性红斑狼疮的小鼠模型NZBW/F1和MRL/Lpr，这类模型的使用已有60多年的历史，表型被很好地表征，很多靶点的发现和验证最早都是在这类模型上进行的，现在也已广泛用于临床前药效研究。此外，我们还提供了具有极具转化意义的人源化小鼠和PDX模型。除了丰富的小鼠模型外，JAX也提供基于模型的临床前CRO服务，覆盖肿瘤免疫、神经肌肉类疾病、自身免疫性疾病等领域。我们相信这些模型和相关的服务能够给药物研发带去很多便利。基于JAX模型的临床前服务，可以为客户提供一站式的解决方案。

不仅如此，基于对小鼠模型质量影响研究结果的深入理解，JAX建立了最严格的质量管理体系和健康标准，以确保为科研人员提供最为稳定、可靠的实验小鼠。例如，对于一些常用品系，我们有专利的遗传稳定性项目（GSP）以保障它们的遗传稳定性，从而为实验数据的可重复性提供支持。同时，我们还建立了强大的公共数据库作为对小鼠模型及相关研究的支持，比如MGI，CKB等等，我相信对于研究人员而言，这些都是非常有用的资源。

如果大家对相关信息感兴趣，也欢迎通过电话和邮箱与我们技术支持联系。