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聚焦“心”领域-类器官助力心脏疾病研究和新药测试!

2020-12-23     来源:本站     点击次数:1072

心血管疾病是人类健康的头号杀手,根据我国心血管病中心发布的《中国心血管病健康和疾病报告2019》指出中国心血管病患病人数已达3.3 亿,心血管疾病导致的死亡占居民疾病死亡40%以上,居各类疾病首位。随着社会经济的发展,我国人口老龄化进程的加速,不合理的膳食,运动量的大幅下降等导致心血管病危险因素增加,预计今后10年心血管病患病人数仍将快速增长。“十四五规划”已明确提出加快实施健康中国战略,尤其是在心脑血管等慢性非传染性疾病的防治领域将会迎来政策的进一步支持。
心脏作为心血管疾病防治战的最重要战场,其功能看似简单,但它却是一个结构复杂的器官,长期以来一直很难获得很好的体外研究模型,心脏由多层组织组成,包括许多不同类型的细胞:心肌细胞(心房肌和心室肌细胞)、非心肌细胞(浦肯野细胞、平滑肌细胞、内皮细胞)和神经元细胞,这些细胞协同工作,以确保心脏的正常运作,从而向身体的其他部位不断供应新鲜的含氧血液。尽管科学家们已经努力在体外产生心肌细胞,但是这些细胞往往以团块形式存在,而不会形成体内常见的组织结构,因此无法很好的构建体外模型进行心脏疾病的研究。而在3D类器官技术出现后,研究者们一直在尝试体外构建出心脏类器官,以期在实验室研究各种形式的心脏疾病并开发测试治疗用的新药。

一、首例小鼠的胚胎干细胞诱导成功能性的 “迷你心脏”类器官


2020年9月18日,来自东京医科牙科大学的研究人员在《Nature Communication》杂志上发表了题为“In vitro generation of functional murine heart organoids via FGF4 and extracellular matrix”的文章,他们使用小鼠胚胎干细胞构建出了类似于正在发育的心脏三维功能性类器官,该类器官与发育中的心脏非常相似,研究者们分析了体内心脏发育所涉及的因素,由于成纤维细胞生长因子4(FGF4)以及由层粘连蛋白(Laminin)和巢蛋白(Entactin)组成的复合物(LN / ET复合物)都是已知在胚胎心脏中表达的蛋白,于是他们将小鼠的胚胎干细胞暴露于FGF4和LN / ET,发现其与发育中的心脏显示出相当的相似性。构建成功的心脏类器官包括完整的四个腔室以及传导系统的细胞(图一),这与胚胎发育中的心脏相似。重要的是,心脏类器官具有接近其体内对应物的功能特性。这些结果表明我们可以使用相当简单的方案构建正在发育的心脏的仿生模型,有助于研究心脏发育过程中的分子过程,以及开发和测试针对心脏病的新药。
 
图1:培养15天后的心脏类器官免疫组化染色图
 

二、在胚胎早期阶段成功获得心脏类器官

2020年11月10日,瑞士洛桑联邦理工学院Matthias P. Lutolf及其研究组在国际知名学术期刊《Cell Stem Cell》杂志上发表题为“Capturing Cardiogenesis in Gastruloids”的文章,该文章诱导小鼠胚胎干细胞(mESC)形成的类原肠胚(Gastruloids)可以以体内类似的时空保真度稳健地经历早期心脏器官发生的基本步骤,形成第一和第二心脏区域并有心血管祖细胞的生成,心脏祖细胞自组织成一个新月形的前部区域,从而心脏组织被心内膜样层隔开。该类器官模型可以模拟心脏的发育,为心脏疾病的研究以及相关药物的测试提供了良好的平台。


图2:心脏类器官血管形成
 

三、利用人心脏类器官构建心肌梗死模型

2020年4月13日,来自南卡罗来纳州医科大学(MUSC)和克莱姆森大学的一个研究小组发表了他们关于人心脏类器官的研究工作”Human cardiac organoids for the modelling of myocardial infarction and drug cardiotoxicity“,他们通过诱导多能干细胞分裂分化为成熟的几种类型的心脏细胞,然后相互作用和自我组装形成器官,他们在缺氧环境中培养了心脏类器官,这与心脏病发作导致缺氧后发生的组织功能障碍非常相似,可用于构建心肌梗死模型,因为心脏病发作后的样本很难获得,我们对心脏病发作的了解大多来自于在缺氧很久之后所做的观察,所以利用类器官这一模型使得缺氧后的状况得以立即可视化。该模型可以用作药物的毒性测试以及开发针对心脏病的新药,该研究成果发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上。


 
图3. 利用缺氧条件构建心肌梗死模型心脏类器官

通常生物学家们使用培养皿内的细胞(二维培养)或动物模型,来模拟正在研究的疾病。然而培养皿中的细胞在平面上生长是非常不自然的,无法模拟真实的生理反应,动物模型能够再现人体内研究结果的情况相对有限,而且研究成本较高。但类器官模型克服了这些缺点,它很好的弥补了二维细胞培养与动物实验之间的鸿沟,特别适合重现人体内生理反应。

■ 参考文献 

1Lee, J., et al., In vitro generation of functional murine heart organoids via FGF4 and extracellular matrix. Nature communications, 2020. 11(1): p. 4283.
 
2Rossi, G., et al., Capturing Cardiogenesis in Gastruloids. Cell stem cell, 2020.
 
3Richards, D.J., et al., Human cardiac organoids for the modelling of myocardial infarction and drug cardiotoxicity. Nature biomedical engineering, 2020. 4(4): p. 446-462.

 
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