发酵过程的优化指的是在给定生产菌株的情况下,通过对宏观操作参数的调整,改变微生物细胞周围及细胞内的微观环境,进而达到最优的发酵效果。最优的工艺条件不但对产品质量、得率、下游分离提取的难易程度度等关系经济效益的指标有直接影响,还能减少废物排放,节约能源和水源。在实际应用中,为了确定最佳的工艺参数组合,往往需要进行大量实验。随着工业4.0概念的发展,计算机模拟的方法逐渐在行业中萌芽。借助各类机理模型和经验模型,我们完全可以让生物过程在计算机虚拟环境中“进行”,从而大大节省研发成本。同时,计算机模拟方法的建立,是模型预测控制的基础,可以克服传统反馈调节滞后性的劣势。更进一步,计算机模拟理论也是目前最前沿的概念---“数字孪生”的基础。此前,我们介绍过生物制造中的
数字孪生概念。今天,我们以溶氧过程模拟为例,讨论数字孪生中动态数学模型的一个实施案例。
由于操作参数和工艺指标之间有着错综复杂的非线性关系,生物过程模拟并非易事,通常涉及到对传质、传热、传能和生化反应的模拟。图1列举了发酵过程主要操作条件对传质速率、底物浓度等中间参数以及细胞生长,产物形成等发酵指标参数的影响。
图1 补料发酵过程主要操作参数与菌体生长、产物形成之间的相互影响[1]。
以溶氧过程的计算机模拟为例,其计算分为至少两部分,一是氧传质速率的计算(OTR),二是微生物摄氧速率的计算(OUR),这一过程可以用如下公式描述:

图2a传氧速率、溶氧浓度与传质系数之间的关系。绿色箭头表示传质系数的增量,黄色箭头表示溶氧浓度的增量,蓝色箭头表示传氧速率的增量[1]

图2b 在传质系数一定的情况下,微生物细胞代谢状态对溶氧浓度和传质速率的影响。蓝色箭头表示耗氧量的下降,黄色箭头表示溶氧浓度的增加[1]
基于以上基本原理,我们搭建了溶氧过程的动态模型。模型后台运行在我们的服务器上,前端以可交互网页应用的形式展示。该网页应用包括三个分页面,其中Equilibrium分页展示的是图2所示的传质与生化反应的之间的平衡关系。通过拖动相应的进度条,可以考察搅拌转速,通气量,以及菌体浓度等参数对拟稳态下溶氧浓度的影响。Dynamics页面展示的是在一组给定的操作条件下,溶氧浓度从0达到平衡的动态过程曲线。
模拟器网址:
http://dm.parallel-bioreactor.com/do?t=2
Simulation分页更直观的展示改变操作条件后溶氧重新达到拟稳态的过程。用户既可以直接设定kLa的值,也通过勾选Model框后,设定搅拌转速rpm和通气量(通风比)vvm,程序根据经验公式计算kLa;还可以通过调节氧气浓度yO2和操作压力Pressure,考察这两个参数对溶氧过程的影响。针对含微生物或者细胞的反应体系,用户可以调节qO2和X滑动条,设置比耗氧速率和细胞量,勾选M-M eq.选框后程序将根据米氏方程计算摄氧速率。Simulation Speed滑动条可以允许用户设定时间流逝速度,默认数值1即为模拟速度与现实速度相同。点击run/pause按钮可以控制模拟的开始与结束,点击reset按钮可以重置模拟过程。
模拟器网址:
http://dm.parallel-bioreactor.com/do?t=3
结语
本应用以溶氧过程的模拟为例,帮助用户更好地理解溶氧过程以及生物过程计算机模拟的魅力。这些是生物过程数字孪生的基本组成要素。生物过程模拟是一个复杂的问题。在实际应用中,需要根据不同型号的反应器设置相应的模型参数,模拟准确度与参数的设置高度相关。接下来,我们将会陆续开放包含有更多细节的数字孪生模拟器,请持续关注!
在模拟器网页中,随了溶氧过程的模拟,还有PID、放大计算等应用,如遇问题需进一步交流可通过下方微信与我们进行交流。
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参考文献
【1】《新一代发酵工程技术》周景文、陈坚,等。科学出版社,ISBN:9787030684059
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