来源：医药魔方Pro

减肥药市场轰轰烈烈。2024年，两大明星产品——减肥版司美格鲁肽（Wegovy）和替尔泊肽（Zepbound）分别卖了84.48亿美元（+86%）、49.26亿美元（+270%），这无疑将进一步加剧减肥药的研发热潮。对于下一代减肥药的开发，业界的目标是相比Wegovy、Zepbound提供更强大的减肥效果和更少的副作用。近日，Nature杂志发表了一篇专题报道，分析了即将问世的新一代减肥药。

对于Kristian Cook来说，他打开的每一个披萨盒都是在减肥道路上关上的一扇门。在体重到达114 kg，且每天都需要服用治疗高胆固醇、高血压和痛风的药物时，Cook决心采取行动。

2022年底，46岁的Cook参加了一项临床试验，该试验旨在测试司美格鲁肽（Wegovy）与一种有望在减少脂肪的同时保护肌肉的实验性药物（bimagrumab）的联合疗法。

肌肉损失是服用司美格鲁肽（Wegovy）等减肥药的人面临的一个大问题。这些GLP-1R激动剂模拟一种天然的肠道激素——胰高血糖素样肽1（GLP-1），以抑制食欲和调节代谢。然而，减少卡路里摄入会导致能量不足，身体通常会通过燃烧肌肉来弥补。Bimagrumab似乎可以抵消这种肌肉损失。

Bimagrumab是100多种处于不同开发阶段的抗肥胖候选药物之一。有可能在未来几年获批上市的下一波减肥药与目前已上市的药物类似。紧随其后的是许多被开发用于同时实现“减重和肌肉保护”的疗法。此外，还有几十种药物针对不同的生物学途径，可能会在未来几十年重新定义肥胖治疗。

“我们正在努力创造下一代健康的减肥解决方案。” 在GLP-1药物的早期开发中发挥了关键作用的Philip Larsen说道。Philip Larsen现在是瑞士一家专注于肥胖的初创公司SixPeaks Bio的首席执行官。

司美格鲁肽和替尔泊肽的成功激发了减肥市场，但这两种药物都有局限性。它们需要每周注射一次，并经常引起令人不快的副作用，尤其是恶心、呕吐和腹泻。从长期来看，肌肉量的减少和停止治疗后体重反弹的可能性也是问题。更重要的是，这些药物对大约10%-30%的服用者不起作用。

新兴疗法旨在增强减肥效果，改善耐受性，确保长效疗效，并为更广泛的人群找到选择。“我们将看到，不同的药物对不同的人群更有效。” Weill Cornell Medicine的肥胖专家Louis Aronne说道。

来源：Nature

不同的路线，相同的追求

司美格鲁肽和替尔泊肽是目前最热门的GLP-1药物，机制上来讲，两款药物略有不同，前者只靶向GLP-1R，后者同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）。GIP进一步加速能量代谢，影响身体储存和燃烧营养物质的方式。替尔泊肽的双靶向机制被认为与其更优越的减肥效果有关。在一项由礼来发起的大型头对头试验中，服用替尔泊肽的参与者平均减轻了20%的体重，超过了诺和诺德的司美格鲁肽减重14%的效果。

受替尔泊肽的启发，许多公司正在开发同时靶向GLP-1和GIP受体的双激动剂药物。根据医药魔方NextPharma®数据库，截至目前，有20余款类似替尔泊肽的疗法正在进行临床试验，如恒瑞医药/Kailera的HRS9531（III期临床）、翰森制药的HS-20094（III期临床）、博瑞医药的BGM0504（III期临床）等。

除了GLP-1R/ GIPR双激动剂类药物，也有公司正在开发激活GLP-1R但同时阻断GIPR的双靶向药物，如安进的MariTide（II期临床）。该公司发布的数据显示，MariTide可以每月注射一次，52周平均减重20%。值得一提的是，MariTide显示出在最后一次给药后多个月内仍能维持减重。

在给药方面，业界在探索“每周注射一次”的替代方案。除了上文提到的每月注射一次，口服小分子GLP-1R激动剂也是值得关注的方向。礼来的orforglipron在啮齿类动物身上显示出与GLP-1注射液相似的结果。在一项为期36周的II期研究中，每天口服一次orforglipron的参与者体重减轻了15%。礼来预计将在2025年完成III期试验，orforglipron可能在2026年获得美国监管机构批准上市。

联合的力量

除了基于GLP-1、GIP开发减肥药物，一些制药公司也在寻找其它激素靶点，其中包括其它肠道来源的激素，如肽YY（peptide YY，以能人有饱腹感而闻名），胰腺释放的激素，如胰高血糖素（glucagon）、胰淀素（amylin），它们可以通过促进能量消耗、稳定血糖水平和进一步抑制食欲来补充GLP-1药物。

目前在研的很多疗法都是同时靶向多种途径。例如联合疗法CagriSema（III期临床）将长效的amylin类似物与司美格鲁肽配对。诺和诺德表示，在为期68周的III期试验中，参与者用这种疗法平均减掉了近23%的体重。

如果正在进行的试验取得成功，CagriSema以及BI的survodutide（GLP-1R激动剂&GCGR激动剂）最早可能在2026年或2027年获得监管部门的批准。

不过，这些药物的光芒可能会受到礼来另一款药物retatrutide（III期临床）的影响。Retatrutide同时靶向GLP-1, GIP 和胰高血糖素（glucagon）受体，在II期试验中，48周平均减轻了24%的体重，为肥胖治疗设定了新的基准。

来源：Nature

新靶点、老靶点

虽然肠道激素仍然是肥胖药物开发的基石，但大规模基因测序已经成为新兴靶点的灵感来源之一。2021年，Regeneron的科学家对近65万人的DNA进行了分析，发现了一种与“低体重”有关的罕见基因变异，研究显示，抑制 GPR75 可能是肥胖的一种治疗策略，相关成果发表于Science杂志（推荐阅读：“瘦子基因”找到了！再生元Science发文，揭示肥胖新靶点——GPR75）。

2022年，Alnylam的研究人员基于来自超36万人的数据，确定了一种名为INHBE的基因突变与“腰臀比低”有关。INHBE编码一种分泌蛋白——肝脏因子activin E。研究表明，activin E是腹部肥胖的潜在治疗靶点。相关成果发表在Nature Communications杂志上。该公司目前正在试图开发药物，来重现这种基因突变的益处（推荐阅读：燃烧我的卡路里！Alnylam发现“燃脂”新靶点）。

同时，一些“老靶点”也重新受到关注，例如大麻素受体CB1。2000年代末，基于该靶点的药物rimonabant曾作为减肥疗法在欧洲短暂销售。但抑制大脑中的大麻素受体与一些人抑郁、焦虑和自杀念头的风险增加有关。Rimonabant上市不到三年就退出了市场，竞争对手公司也放弃了类似的候选药物。

不过，美国的神经内分泌学家George Kunos从未放弃过大麻素阻断策略。大约15年前，他的团队和其他研究人员在啮齿动物身上证明，CB1抑制剂的大部分减肥功效来自肝脏、肌肉、胰腺和脑外其他器官的代谢途径。如果像rimonabant这样的药物能够经过化学修饰以防止其穿过血脑屏障，它可能会在不产生严重副作用的情况下带来代谢益处。

Kunos的实验室开发了这样一种新一代CB1靶向药物——monlunabant（CB1反向激动剂），现由诺和诺德研发。尽管去年的II期试验结果表明，monlunabant仍然会引起焦虑、易怒和睡眠障碍，但Kunos预测，诺和诺德能够达到一种剂量，既能显著减轻体重，副作用又在可接受的水平上。

肌肉“守卫战”

以bimagrumab为代表的肌肉导向疗法（muscle-directed therapies）也引起了业界的极大兴趣。这在很大程度上是因为服用司美格鲁肽和替尔泊肽的个体中，大约三分之一的体重减轻来自肌肉的减少，而不是脂肪的减少。

肌肉量的减少会引起美容方面的担忧，并会降低力量、灵活性和整体生理健康。肌肉在葡萄糖调节和能量消耗中也起着至关重要的作用。“因此，肌肉损失是可持续减肥的主要障碍。” 马萨诸塞州总医院研究bimagrumab的内分泌学家Melanie Haines说道。

Bimagrumab通过阻断一种受体发挥作用，基于该受体，肌肉生长抑制素和相关蛋白抑制肌肉生长，促进脂肪保留。在接受bimagrumab联合司美格鲁肽治疗近一年后，Cook减掉了近18 kg的脂肪，同时增加了1kg的肌肉。不良反应方面，Cook称主要是偶尔会抽筋和痉挛。

现在，Cook已经完全停止了药物治疗，他的脂肪又增加了一些。但他的体重仍比巅峰时期低10%以上，肌肉量也保持相对稳定。“对我来说，这是一次改变人生的经历。” Cook说道。

一些其他公司也在开发肌肉导向疗法，如制药公司Veru正在开发一款口服药物enobosarm（联合Wegovy）。参与了bimagrumab和其它减肥药试验的肥胖专家Steven Heymsfield希望，肌肉导向疗法可以成为治疗肥胖的丰富药物选择的一部分。

Regeneron也在开发肌肉导向疗法，公司高级副总裁兼内科临床开发部门负责人Boaz Hirshberg认为，司美格鲁肽和替尔泊肽不会单独存在太久。“随着其它治疗选择的出现，可以考虑如何根据患者的需求定制治疗方案。”他说。