来源：Umabs DB

近期，法国Kearney管理咨询公司团队，在nature reviews drug discovery期刊上，撰写了《Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases》的文章，主要分析了过去25年中自身免疫疾病药物靶点的发展趋势。

该文特别介绍了通过调节细胞因子信号通路来靶向免疫系统在治疗自身免疫疾病方面的进展，以及2020年至2024年期间行业研发管线的演变，文章还探讨了未来创新疗法的潜力和挑战。

新药物靶点的市场动态：

自2020年以来，已有4种first-in-class药物上市，其中3种针对皮肤屏障功能障碍和炎症的药物（IL-13、IL-31和IL-36抑制剂），第4种是TYK2抑制剂，调节IL-12和IL-23等细胞因子的下游信号通路。

从2020年到2024年，自身免疫疾病的研究药物数量从131种增加到193种（+47%），特别是针对TNF超家族成员（非TNFα）的药物取得了显著进展。

白细胞介素靶向药物的创新：

市场上的IL靶向药物创新包括提高选择性（如IL-17A/F抑制剂）、延长活性（如GSK的长效IL-5抑制剂depemokimab）和新技术（如礼来的口服IL-17小分子）。

首次出现的靶点机会包括IL-4、IL-33和IL-18。IRAK4靶点因其能够抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36）而受到关注。

自免疾病的治疗范围：

皮肤科：自2020年以来取得了最大进展，引入了几种新的药物类别，包括IL-13抑制剂、IL-17A/F选择性抑制剂、IL-31抑制剂和IL-36抑制剂。

风湿病学：JAK抑制剂在强直性脊柱炎和类风湿关节炎等适应症中继续扩大其治疗范围。

胃肠病学：选择性JAK1抑制剂的使用增加，以及针对嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向疗法的引入。

呼吸系统疾病：包括首个TSLP靶向药物tezepelumab用于重度哮喘，以及首个用于慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂dupilumab。

即将到来的创新浪潮：

免疫学研发管线保持高度活跃，预计未来几年将推出几款first-in-class疗法。

皮肤科：Amgen的rocatinlimab和Sanofi的amlitelimab，针对OX40/OX40L T细胞激活轴的新药，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。

COPD：有望受益于新的治疗类别，有两个竞争药物候选药物针对IL-33：Sanofi的itepekimab和AstraZeneca的双重IL-33/IL-1受体样1（ST2）抑制剂tozorakimab。

系统性疾病：CD40/CD40L轴可能为系统性疾病（如Sjögren综合征和系统性红斑狼疮）引入治疗选择。

未来趋势和挑战：

免疫学领域正在从炎症级联反应的共性转向关注疾病特异性机制，以解决不同的病理生理过程。

制药行业必须应对药物定位的复杂挑战，包括临床研究中治疗比较选择、联合疗法和生物标志物驱动的患者亚群细分。

药物之间的差异化将依赖于作用机制和创新药物设计，例如提高靶点选择性和耐受性，以及口服小分子与可注射细胞因子抑制剂之间的治疗方案便利性，尤其是长效与短效药物配方之间的比较。

对于first-to-market位置（如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶点）、best-in-class创新（如IL-17、IL-23和JAK抑制剂的选择性增强）以及多适应症机会（如IL-4/13和IL-5抑制剂在2型炎症性疾病中的应用）的竞争加剧，反映了之前在肿瘤学中观察到的挑战，这些进展也预示着自身免疫疾病管理的新纪元。

此前过去几十年，以细胞因子或介素为代表靶点的自免药物开发，是全球药物成功率最高的领域之一。面对下一代的自免药物开发，全球免疫学家刘勇军博士近期的建议是聚焦成熟靶点的迭代创新，新机制的靶点仍然存在不确定性（刘勇军谈自免：迭代创新）。

自免领域虽然市场份额在不断加剧到2000亿美金的高度，但是竞争也在升级，随着成熟靶点逐步突破后，为新的靶点并确立了更高的超越基准值，几款新靶的明星靶点并没有带来预期的结果，未来自免药物是继续挖掘新的靶点，还是老靶点迭代创新更具优势，未来值得期待。