文章来源公众号：lmmune cells科普              作者：免疫细胞

肿瘤细胞具有复杂的免疫逃逸机制，这对 CAR-T 细胞疗法的疗效构成了挑战。为了克服这些问题，科研人员开发了多种策略来增强 CAR-T 细胞的功能，使其能够有效应对肿瘤细胞的免疫逃逸。

针对免疫抑制的策略
肿瘤微环境中存在多种免疫抑制性细胞和分子，如调节性 T 细胞（Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）等，它们会抑制 CAR-T 细胞的功能。

装甲 CAR-T（Armored CARs）：通过让 CAR-T 细胞分泌细胞因子如 IL-18、IL-23、IL-7 和 IL-15 等，形成 TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing）。这些细胞因子可以改善肿瘤微环境，促进 CAR-T 细胞的增殖、存活和功能，同时还能招募和激活其他免疫细胞，增强抗肿瘤免疫反应。

细胞因子调节型 CAR-T（Cytokine - modulating CARs）：通过基因工程使 CAR-T 细胞表达特定的细胞因子或受体，如可溶性 TGF-β 受体 II（dnTGF-βRII）或 CD40L。dnTGF-βRII 可以结合并中和肿瘤微环境中的 TGF-β，解除其对免疫细胞的抑制作用；CD40L 则可以激活抗原呈递细胞，增强免疫应答。

针对可溶性抑制剂的策略
肿瘤细胞分泌的 TGF-β、IL-10 等可溶性抑制剂会抑制免疫细胞的功能。除了上述细胞因子调节型 CAR-T 策略外，还可以通过其他方式来应对。例如，对 CAR-T 细胞进行基因改造，使其表达相应的阻断分子，直接结合并中和这些可溶性抑制剂，从而解除免疫抑制。

针对检查点抑制的策略
肿瘤细胞表面表达的 PD-L1 等分子与 CAR-T 细胞表面的 PD-1 等检查点分子结合，会抑制 CAR-T 细胞的活性。

检查点阻断联合 CAR-T（CARs coupled with IC blockade）：将 CAR-T 细胞与检查点阻断疗法相结合。可以通过基因编辑技术敲除 CAR-T 细胞上的 PD-1 基因（PD-1 KO），或者让 CAR-T 细胞表达开关受体（switch receptor），如将 PD-1 的胞外域与共刺激分子如 CD28 的胞内域融合，将抑制信号转化为激活信号。此外，还可以联合使用抗 PD-1/PD-L1 等免疫检查点抑制剂药物，增强 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。

针对细胞运输的策略
肿瘤细胞可以通过不匹配的趋化因子受体等方式影响 CAR-T 细胞的运输，使其难以到达肿瘤部位。

自驱动 CAR-T（Self - driving CARs）：通过基因工程使 CAR-T 细胞表达特定的趋化因子受体，如 CXCR4、CCR2、CCR4 等，增强其对肿瘤微环境中趋化因子的响应，从而提高 CAR-T 细胞向肿瘤部位的迁移和浸润能力。

细胞外基质靶向 CAR-T（ECM - targeted CARs）：让 CAR-T 细胞表达能够降解细胞外基质的酶，如肝素酶（heparanase）和 PH20 等，或者靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAF），使 CAR-T 细胞能够突破肿瘤周围的物理屏障，更好地浸润到肿瘤组织内部。

针对物理屏障的策略
肿瘤组织周围存在致密的细胞外基质（ECM）等物理屏障，阻碍 CAR-T 细胞的浸润。除了 ECM - targeted CARs 策略外，还可以通过局部注射等方式，将 CAR-T 细胞直接输送到肿瘤部位，绕过物理屏障的影响。

针对肿瘤微环境代谢的策略
肿瘤微环境中存在代谢异常，如活性氧（ROS）积累和代谢物如犬尿喹啉酸（Kyn）、D2HG 等的异常，会影响 CAR-T 细胞的功能。

代谢优化 CAR-T（Metabolically optimized CARs）：通过基因工程使 CAR-T 细胞表达催化酶，如过氧化氢酶（Catalase），以降低肿瘤微环境中的 ROS 水平，减轻氧化应激对 CAR-T 细胞的损伤。同时，还可以表达代谢物降解酶，降解肿瘤微环境中的有害代谢物，改善 CAR-T 细胞的代谢微环境，增强其代谢适应性和功能。

通过多种策略对 CAR-T 细胞进行改造和优化，可以有效应对肿瘤细胞的各种免疫逃逸机制。这些策略从改善肿瘤微环境、增强 CAR-T 细胞的运输和浸润能力、解除免疫抑制以及优化代谢等多个方面入手，提高了 CAR-T 细胞疗法的疗效和安全性，为肿瘤治疗带来了新的希望。​