一、CTLA-4如何调控免疫应答？
CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4），亦称为CD152，是由CTLA-4基因编码的一种重要的跨膜蛋白。该蛋白属于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成员，其结构包括一个胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域、一个跨膜区以及一个胞内结构域。CTLA-4主要表达于活化的CD4⁺ T细胞和CD8⁺ T细胞表面，而在初始T细胞中几乎不表达。此外，调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）也持续性高表达CTLA-4，这一特性与其免疫抑制功能密切相关。

值得注意的是，CTLA-4与T细胞表面的共刺激受体CD28在结构上具有高度同源性，二者能够竞争性结合相同的配体——CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。然而，它们在功能上却表现出显著的拮抗作用：CD28传递共刺激信号，促进T细胞活化、增殖及细胞因子分泌；而CTLA-4则作为抑制性受体，负向调控T细胞免疫应答。

二、CTLA-4通过哪些机制抑制免疫反应？
CTLA-4在维持免疫稳态和防止自身免疫反应中发挥着核心作用。其免疫抑制机制主要包括以下几个方面：

竞争性配体结合
CTLA-4对CD80/CD86的亲和力显著高于CD28，因此能够有效竞争性结合抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）表面的B7分子，阻断CD28介导的共刺激信号，从而抑制T细胞的完全活化。

信号转导干扰
CTLA-4的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。当CTLA-4与B7分子结合后，其胞内段发生磷酸化，进而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。这些磷酸酶可对T细胞受体（TCR）信号通路中的关键分子进行去磷酸化，从而抑制下游信号的传导。

配体剥夺与转胞吞作用
CTLA-4可通过“转胞吞作用”（transendocytosis）将APC表面的CD80/CD86内吞并降解，导致APC表面B7分子表达水平下降，进一步限制了CD28的激活。

调节树突细胞功能
近年研究发现，CTLA-4与树突细胞（Dendritic Cells, DCs）上的CD80/CD86结合后，可诱导色氨酸降解酶IDO（Indoleamine 2,3-dioxygenase）的表达。IDO通过降解局部微环境中的色氨酸，激活应激信号通路，进而抑制T细胞的增殖与功能。

增强Treg抑制活性
在调节性T细胞中，CTLA-4的高表达增强了其对效应T细胞的抑制作用。研究表明，Treg通过CTLA-4依赖的方式抑制DC的抗原呈递功能，并促进免疫抑制性细胞因子的分泌。

三、靶向CTLA-4的抗体药物研发有哪些进展？
鉴于CTLA-4在免疫负调控中的关键作用，阻断CTLA-4信号已成为肿瘤免疫治疗的重要策略。通过使用抗CTLA-4单克隆抗体，可以解除其对T细胞的抑制，增强抗肿瘤免疫应答。

目前，获批上市的CTLA-4抗体是百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb, BMS）开发的Ipilimumab（商品名Yervoy®）。该抗体于2011年获美国FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。Ipilimumab是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，能够高亲和力结合CTLA-4，阻断其与B7配体的相互作用，从而恢复T细胞的活化和增殖能力。临床研究显示，Ipilimumab可显著延长晚期黑色素瘤患者的总生存期，但也伴随较高比例的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），如结肠炎、皮炎和肝炎等。

另一款备受关注的CTLA-4抗体是Tremelimumab，最初由辉瑞（Pfizer）开发，现归属MedImmune（阿斯利康旗下）。Tremelimumab为IgG2型抗体，其在多个临床试验中用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和肝细胞癌等。

四、CTLA-4抗体在联合治疗中能否发挥更大价值？
随着免疫治疗研究的深入，CTLA-4抗体与其他免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）的联合应用显示出协同抗肿瘤效应。例如，Ipilimumab与Nivolumab（抗PD-1抗体）联合疗法已在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等多个适应症中获批。该联合方案通过同时解除CTLA-4和PD-1通路对T细胞的抑制，显著增强了T细胞的活化和肿瘤浸润，但也带来了更高的毒性风险。

此外，CTLA-4抗体与化疗、放疗、靶向治疗及肿瘤疫苗的联合策略也在积极探索中，有望进一步拓展其在多种实体瘤治疗中的应用前景。

五、提供CTLA-4抗体的厂商有哪些？
杭州斯达特拥有超过十五年的单克隆抗体研发经验，致力于为全球科研人员提供高质量、高特异性的CTLA-4抗体。我们的CTLA-4抗体产品经过严格验证，具有优异的特异性、高亲和力及良好的批间一致性，适用于流式细胞术、免疫组化、Western Blot等多种实验平台。这些试剂为深入研究CTLA-4的生物学功能、信号调控机制以及药物筛选提供了可靠工具。

产品信息


杭州斯达特 (www.starter-bio.com)志在为全球生命科学行业提供优质的抗体、蛋白、试剂盒等产品及研发服务。依托多个开发平台：重组兔单抗、重组鼠单抗、快速鼠单抗、重组蛋白开发平台（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通过欧盟98/79/EC认证、ISO9001认证、ISO13485。