lgG1，lgG2，lgG3和lgG4抗体在结构和功能上的主要区别
2026-01-16 来源:呵呵哒Leo 点击次数:141本文来源于微信公众： 呵呵哒Leo 作者： 呵呵哒
IgG1抗体在抗体药物中占据主导地位，主要因为其具有长半衰期，强效应功能，结构均一且经过充分表征。IgG1约为146KD，铰链区包含15个氨基酸，包含两对重链间二硫键。IgG1约占总抗体的50%，占IgG的67%。hIgG1与FcγRIIa（介导ADCP）结合更紧密，与FcγRIIIa（介导ADCC）和FcγRIIIb结合相对弱一些。IgG1能够在靶细胞表面组装成六聚体，从而激活补体并介导CDC。中等长度的铰链区及其灵活性使IgG1能高效利用两个Fab臂进行双价抗原结合和免疫复合物形成。IgG1比IgG2和IgG4更不易聚集，但由于其铰链区较长，可能更容易发生化学降解。
IgG2是血清中第二常见的IgG抗体，约为146KD，占总抗体的16%，占IgG的22%。铰链区比IgG1的短，只有12个氨基酸，但二硫键相比于IgG1要多，共有四个重链间二硫键。
IgG2存在三种异构体。
IgG2A经典对称构型：两条轻链通过经典的HC-LC二硫键分别与各自的重链连接，而两条重链之间则通过铰链区的半胱氨酸形成配对的铰链二硫键。这种对称的连接方式使得两个Fab臂较为灵活，更容易协同结合抗原。这种构型在含有λ型轻链的IgG2分子中更为常见；
IgG2B重排紧凑构型，轻链末端的半胱氨酸不再与重链的经典位置连接，而是与铰链区的半胱氨酸相连。同时，重链上原本用于连接轻链的半胱氨酸转而与铰链区的另一个半胱氨酸形成链内二硫键。这种“打结”式的连接使得两个Fab臂被拉得更近，构象更为紧凑，灵活性降低，这可能限制了其与抗原的结合能力。这种构型在含有κ型轻链的IgG2分子中占主导地位；
IgG2A/B则同时包含这两种二硫键构型各一个；
IgG2铰链区的异质性可能导致分子间形成二硫键，这在开发明确治疗药物时是一个问题。与IgG1和IgG3相比，IgG2因其对FcγRs的亲和力较弱而具有较弱的效应功能。IgG2的补体作用仅在靶细胞上抗原高密度存在时发生。 因此，IgG2是一种在免疫学上更为沉默的同种型，可能适用于需要严格阻断机制的治疗应用。
IgG2铰链区的异质性可能导致分子间形成二硫键，这在开发明确治疗药物时是一个问题。与IgG1和IgG3相比，IgG2因其对FcγRs的亲和力较弱而具有较弱的效应功能。IgG2的补体作用仅在靶细胞上抗原高密度存在时发生。 因此，IgG2是一种在免疫学上更为沉默的同种型，可能适用于需要严格阻断机制的治疗应用。
IgG3作为血清中第三丰富的IgG亚型，占IgG抗体的7%和总抗体的5%；铰链平均包含超过60个残基，其中11个是形成二硫键的半胱氨酸，IgG3抗体略大于其他亚型，约为170 kDa。尽管这种长铰链允许Fc受体的紧密结合和Fabs的灵活性，但也使蛋白质易于裂解。与其他IgG亚类的抗体相比，大多数IgG3抗体在血清中的半衰期显著缩短（1周 VS 3周）。这是因为抗体与FcRn结合位点的氨基酸不同而导致的与FcRn亲和力不同。在IgG1、IgG2和IgG4中，H435（组氨酸）对抗体与FcRn的亲和性至关重要。在IgG3中，该位点为R435（精氨酸），略微降低了与FcRn的亲和力，导致IgG3无法与其他类型竞争FcRn。而对于携带H435同种异型的IgG3个体，其半衰期与其他IgG抗体相似。
IgG3以蛋白水解和药代动力学不稳定性为代价，展现了强大的效应功能。在所有IgG亚类中，IgG3因与FcγR紧密的相互作用而具有最强的效应功能。IgG免疫复合物与各FcγR的多价结合在IgG3中最为强烈。此外，IgG3是固定C1q以启动补体通路最有效的IgG亚类。尽管IgG3的强大免疫激活作用在癌症和传染病治疗中听起来前景广阔，但其长铰链区的复杂性尚未得到充分解决，难以形成稳定且均一的生物制剂。
IgG4是IgG亚型中自然丰度最低的，它占IgG抗体的4%或总抗体的3%。IgG4抗体通常与长期抗原暴露相关，这可能与其抗炎特性及作为 γ重链最后一个亚型的基因位点有关。 与IgG2类似，IgG4大小约为146 kDa，铰链区包含12个氨基酸。IgG4的铰链二硫键类似于IgG1，重链间有2个共价连接。IgG1铰链中刚性的CPPC氨基酸基序在IgG4中被CPSC取代，赋予其更高灵活性。IgG4铰链区灵活性的增加促使其形成链内二硫键，而非通常的链间二硫键。人源IgG4表现Fab臂交换现象，导致形成针对对两种不同抗原的单价双特异性分子。 免疫学上，这可能是通过丧失二价性减少抗原交联的抗炎机制。由于治疗性抗体与内源性抗体交换可能在人体给药时产生不明确的bsAbs，目前普遍采用S228P突变来阻止治疗性IgG4抗体发生此过程。 该突变通过稳定IgG4铰链区，使其形成更刚性、类似IgG1的状态并产生正确的链间二硫键，从而防止Fab臂交换发生。
IgG4能与大多数Fcγ受体结合，通常很弱。在所有IgG亚型中，IgG4与抑制性FcγRIIb的结合最强，这可能解释了其抗炎作用。 它在补体激活方面效率低下，甚至比IgG2的C1q结合更少。与IgG2类似，对于需要抗原结合而不引起广泛免疫激活的治疗应用，IgG4可能是最适用的一种。
治疗性抗体偏好κ轻链的原因
治疗性抗体中κ链的比例（超过9:1）远高于人体自然比例（2:1），这主要源于历史技术路径和κ链自身的理化优势。
技术路径的依赖：杂交瘤技术的“遗产”
早期治疗性抗体大多通过小鼠杂交瘤技术制备。小鼠天然产生的抗体中κ链占绝对优势（κ:λ ≈ 20:1）。因此，当从大量小鼠杂交瘤克隆中筛选候选抗体时，得到的绝大多数本身就是κ型抗体。后续的人源化改造通常是在这个鼠源κ链框架基础上进行的，形成了路径依赖。
κ链的固有优势：稳定性与可开发性
即便在新技术（如噬菌体展示库、转基因小鼠）允许更自由选择轻链类型的今天，κ链因其以下优点仍被优先考虑：
优异的稳定性与可溶性：κ链的框架区（Framework Region）通常赋予抗体分子更好的结构稳定性和可溶性，这有助于提高药物在生产和储存过程中的稳定性，减少聚集体的形成 。
简化生产工艺：在重组表达系统中，κ链往往能实现更高的产量和更一致的质量，降低了工艺开发难度和成本。
规避λ链的潜在风险：λ链CDR3区域更长、疏水性更强、酸性更高，这样的结构特征可能带来更高的免疫原性风险（容易被免疫系统识别为“非己”），也可能影响药物的理化性质（如增加黏度）。因此，在药物开发中，除非λ链能带来无可替代的超高亲和力，否则开发者会更倾向于选择“更安全、更省事”的κ链。
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