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1. AGEs: Advanced Glycation End-products, 晚期糖基化终产物
体内蛋白质的非酶糖基化反应是在生理条件下,体内富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖与富含氨基的多种氨基酸、多肽和蛋白质分子发生缩合反应,生成不稳定的薛夫碱(Shiff bases),薛夫碱则可发生分子内的重排而生成较为稳定的阿马多里(Amadori)重排产物。上述两步反应均为可逆性反应,生成的产物称为早期糖基化产物。此后该产物缓慢地经过一系列脱水、氧化及化学重排,产生高度活性的羰基化合物,如3-脱氧葡萄糖酮醛(3-deoxyglucosone,3-DG),进而与蛋白质的自由氨基起反应,凝聚形成不可逆的终末产物,称之为晚期糖基化终产物(AGEs)。AGEs能抑制周细胞和系膜细胞的增殖,对巨噬细胞和血管平滑肌细胞的增殖则有促进作用。在糖尿病视网膜病变中,周细胞的丢失和内皮细胞功能紊乱是其关键的改变,可导致毛细血管闭塞和视网膜缺血。
在生理条件下,AGEs的形成需要经过几周乃至数月的时间。对机体大部分细胞和血浆蛋白质来说,因其寿命较短,因而通常并不能有效完成糖基化产物的后期转换过程,机体组织AGEs含量很低;但当蛋白质半衰期较长或者蛋白质更新延迟,如发生淀粉样变和机体衰老,以及持续高血糖状态,如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高时,则蛋白质非酶糖基化增加,可自发地不断形成AGEs。
在糖尿病病人体内,AGEs的产生多于清除,造成AGEs在体内聚集。血清AGEs的增加,可以作为评价糖尿病微血管病的严重程度的有效指标,它与HbA1c和尿白蛋白排泄率(UAE)密切相关。AGEs对机体的致病作用,不仅通过非受体依赖途径使蛋白质结构和功能发生改变,促使细胞外基质增生;还可通过受体依赖途径,与诱导单核细胞趋化和氧化应激反应,激活信号转导通路,释放细胞因子(IL-6、TNF-α),生长因子(TGF-β、VEGF、IGF、PDGF),黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)和组织因子(TF),从而引起促炎性反应,使细胞基质增生,血管壁增厚,管腔狭窄,血管弹性下降,最终影响器官的结构和功能,促进糖尿病微血管病变的发生和发展。
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