B6-hPD1/hPDL1

品系名称：B6/JGpt-Pdcd1^{em1Cin(hPDCD1)}Pdl1^tm1(hPDL1)/ Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T004022

背景：C57BL/6JGpt

品系描述

PDL1（细胞程式死亡配体1，Programmed cell death 1 ligand 1），也称为表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或 B7同源体1（B7 homolog 1，B7H1），由CD274基因编码，是大小为 40kDa 的跨膜蛋白^[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1（PD1）与细胞程式死亡配体1（PDL1）结合，可以传导抑制性信号，减少抗原特异性T细胞增殖^[2]。

研究表明，肿瘤细胞通过高表达PDL1，与T细胞表面的PD1结合，传递抑制信号，从而逃逸免疫清除，阻断这一通路将解除T细胞抑制，活化T细胞，实现对癌细胞的杀伤^[3]。目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种，国内针对此通路的抗体药物研发也在如火如荼的进行中。

集萃药康利用基因编辑技术在B6小鼠上将Pdl1基因的胞外区替换为相应的人 PDL1基因片段，同时完整保留了小鼠基因的胞内部分，保证了胞内信号的正确传导，而后将成功表达人源PDL1的小鼠与集萃药康自主研发小鼠B6-hPD1配繁获得B6-hPD1/PDL1小鼠。PD1与PDL1双人源化模型可用于人类PD1抑制剂、PDL1抑制剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。

品系策略

图1 PDCD1人源策略示意图

图2 PDL1人源策略示意图

应用领域

1.筛选人源PDL1抑制剂或人源PD1抑制剂；

2. 人源PDL1抑制剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价；

3. 抗肿瘤研究；

4. 自身免疫病研究。

验证数据

1.PD1与PDL1表达检测

图3 B6-hPD1/hPDL1小鼠PD1与PDL1表达检测

anti-CD3e刺激后，B6-hPD1/hPDL1纯合小鼠体内均能表达人源PD1和PDL1，人源化小鼠表达hPD1、hPDL1的细胞比例与野生型小鼠表达mPD1、mPDL1的比例类似。

2.T/B/NK细胞比例检测

图4 B6-hPD1/hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测

B6-hPD1/hPDL1人源化小鼠与野生型小鼠的T/B/NK细胞比例基本一致。

参考文献

1.Mamalis, Andrew, Manveer Garcha, and Jared Jagdeo. “Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma.” Archives of dermatological research6 (2014): 511-519.

2.Liang, Spencer C., et al. “Regulation of PD‐1, PD‐L1, and PD‐L2 expression during normal and autoimmune responses.” European journal of immunology10 (2003): 2706-2716.

3.Xu, W., et al. “The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand PD‐L1 in Tumour Microenvironment.” Scandinavian journal of immunology1 (2014): 71-72.