Lorlatinib | 劳拉替尼

MCE 国际站：Lorlatinib

中文名：劳拉替尼

CAS：1454846-35-5

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Lorlatinib (PF-06463922) 是一种选择性、口服活性、脑渗透和 ATP 竞争性 ROS1/ALK 抑制剂。劳拉替尼对 ROS1、野生型 ALK 和 ALK^L1196M 的 K_i 分别为 <0.025 nM、<0.07 nM 和 0.7 nM .劳拉替尼具有抗癌活性^[1][2]。 IC50 和目标：Ki：< 0.02 nM (ROS1)，< 0.07 nM (ALK WT)，0.7 nM (ALK L1196M) 体外： Lorlatinib (PF-06463922)显示针对 ALK 和大量 ALK 临床突变的显着细胞活性，IC₅₀ 范围为 0.2 nM-77 nM^[1]。在携带 SLC34A2-ROS1 融合基因的 HCC78 人 NSCLC 细胞和表达人 CD74-ROS1 的 BaF3-CD74-ROS1 细胞中，劳拉替尼显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。 Lorlatinib 还显示出强大的生长抑制活性，并在携带非突变 ALK 或突变 ALK 融合的 NSCLC 细胞中诱导细胞凋亡^[2]。 体内：在大鼠中，Lorlatinib (PF-06463922) 表现出低血浆清除率、中等分布容积、合理的半衰期、低 p-糖蛋白 1 倾向-介导的流出和 100% 的生物利用度^[1]。在体内，Lorlatinib 通过抑制 ROS1 磷酸化和下游信号分子，以及抑制肿瘤中的细胞周期蛋白 Cyclin D1，在表达人 CD74-ROS1 和 Fig-ROS1 的 NIH3T3 异种移植模型中显示细胞减灭性抗肿瘤功效。劳拉替尼还在携带表达 EML4-ALK、EML4-ALK-L1196M、EML4-ALK-G1269A、EML4-ALK-G1202R 或 NPM-ALK^[2] 的肿瘤异种移植物的小鼠中表现出显着的抗肿瘤活性。

体外：Lorlatinib (PF-06463922) 对 ALK 和大量 ALK 临床突变具有显着的细胞活性，IC₅₀ 范围为 0.2 nM-77 nM^[1]。在携带 SLC34A2-ROS1 融合基因的 HCC78 人 NSCLC 细胞和表达人 CD74-ROS1 的 BaF3-CD74-ROS1 细胞中，劳拉替尼显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。 Lorlatinib 还显示出强大的生长抑制活性，并在携带非突变 ALK 或突变 ALK 融合的 NSCLC 细胞中诱导细胞凋亡^[2]。

体内：在大鼠中，Lorlatinib (PF-06463922) 表现出低血浆清除率、中等分布容积、合理的半衰期、低 p-糖蛋白 1 介导的外排倾向和 100% 的生物利用度^{[1]。在体内，Lorlatinib 通过抑制 ROS1 磷酸化和下游信号分子，以及抑制肿瘤中的细胞周期蛋白 Cyclin D1，在表达人 CD74-ROS1 和 Fig-ROS1 的 NIH3T3 异种移植模型中显示细胞减灭性抗肿瘤功效。劳拉替尼还在携带表达 EML4-ALK、EML4-ALK-L1196M、EML4-ALK-G1269A、EML4-ALK-G1202R 或 NPM-ALK[2] 的肿瘤异种移植物的小鼠中表现出显着的抗肿瘤活性。}

细胞试验：将细胞接种在含有 10% FBS 的生长培养基中的 96 孔板中，并在 37°C 下培养过夜。第二天，将连续稀释的 Lorlatinib 或适当的对照添加到指定孔中，并将细胞在 37°C 下孵育 72 小时。进行 CellTiter-Glo 测定以确定相对细胞数。 IC50值通过使用四参数分析方法的浓度-响应曲线拟合来计算。

动物体内实验:如前所述，LSL-FIG-ROS1；Cdkn2a/；LSL-Luc 小鼠通过颅内立体定向注射 Adeno-Cre 启动 GBM 肿瘤的从头发生。如下所述，使用 BLI 监测肿瘤发展。一旦肿瘤达到给定大小 (107 p-1s-1cm-2sr-1)，动物将被随机纳入载体对照或使用指定剂量的 Lorlatinib 进行 3、7 或 14 天治疗。药物通过皮下植入的 Alzet 渗透泵给药。治疗后，处死小鼠，对 GBM 肿瘤进行显微解剖，并将组织在液氮中快速冷冻。剩余的大脑进行组织学处理。

热销产品：Aducanumab  | 2-Aminoethyl diphenylborinate  | 4-Hydroperoxy cyclophosphamide  | Lapatinib  | ISO-1  | Metronidazole  | Dihydroartemisinin  | Artesunate  | Succinyl phosphonate (trisodium salt)  | SAFit2

研究领域：Protein Tyrosine Kinase/RTK  |  Apoptosis

作用靶点：Anaplastic lymphoma kinase (ALK)  |  ROS Kinase  |  Apoptosis

热门产品线：重组蛋白  |  化合物库  |  天然产物  |  荧光染料  |  PROTAC  |  同位素标记物  |  寡核苷酸

Trending products：Recombinant Proteins  |  Bioactive Screening Libraries  |  Natural Products  |  Fluorescent Dye  |  PROTAC  |  Isotope-Labeled Compounds  |  Oligonucleotides

参考文献：

[1]. Johnson TW, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.[2]. Zou HY, et al. PF-06463922 is a potent and selective next-generation ROS1/ALK inhibitor capable of blocking PF-02341066-resistant ROS1 mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 17;112(11):3493-8[3]. Zou HY, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.