“平行性”是衡量平行生物反应器性能的综合指标，其硬件基础是如泵、阀门等执行元件及仪表、变送器等检测元件的稳定性(stability)和一致性(consistency)，以及控制系统的鲁棒性(robustness)。平行生物反应器的核心功能是实验设计(DoE)和高通量筛选（high-throughput screening），使用过程中会产生大量的数据。因此平行生物反应器必须配备具有强大数据管理系统（data management system）。同时，操作平行生物反应器工作量巨大，容易出错，平行生物反应器所配套的软件必须高度的自动化与智能化。软、硬件的结合是平行生物反应器的灵魂，是平行生物反应器与多个独立反应器联用的根本区别。

 

合成生物学技术的蓬勃发展使构造新的菌种和细胞系越来越容易，但要在大量的候选者中选出最适合工业化生产的一个却非常困难的。这是因为，作为一个生命体，无论是微生物还是细胞，其表现出来性能都是生物本身与环境相互作用的结果。实验室常用的筛选工具如孔板，摇瓶等，受其尺寸限制，无法做到与工业规模反应器相似的混合、传质、剪切等特性。使用不合适的设备进行菌种筛选和工艺研发，经常会造成错选不适合大规模生产的突变体而漏选真正有潜力的菌种。橘生淮南则为枳，千里马常有而伯乐不常有。这一问题的潜在损失无法估量。然而，使用常规台式反应器进行菌种与培养基筛选或者工艺优化，需要分多次配置培养基、灭菌、接种、诱导等等，甚至会涉及到不同的操作者。这些操作条件以及实验人员的经验与水平乃至工作态度之间的差异，使从常规台式反应器上得到的数据可靠性大打折扣。即便是在最优的假设下，常规台式反应器的最多只能进行对照实验，进行定性或者半定量的比对，而不能胜任实验设计(Design of Experiments)这种定量的研究。这其中有硬件和软件的原因，本文将分别介绍。为了方便讨论，本文中我们可能偶尔会笼统将“生物反应器”称为“发酵罐”，但讨论的内容也适用于细胞培养。

 

图1 单罐与平行生物反应器

 

稍具规模的实验室或者发酵工厂，都不止有一台反应器设备。把这些反应器都用来做同一个实验，甚至用于实验设计，是不是就相当于平行生物反应器了呢？显然不是。我们无数次、听到客户反馈，他们的车间有20台反应器或者更多，所有操作条件都一样，原料与菌种也一样，但是结果却总是不一样。更蹊跷的是，有几台设备可能一直高于平均水平，而另外几台低于平均水平，却找不到原因。所以可以明确的说，多个反应器凑在一起的“乌合之众”，是不能称为平行生物反应器的。或者至少不符合我们对平行生物反应器的定义，也不能胜任平行生物反应器最重要的应用如DoE等定量分析的需要。

 

表面看来“完全一样的设备和操作”，为什么实际效果会千差万别呢？其实，无论是设备还是操作，是无法做到完全一样。搅拌桨尺寸安装总有误差，仪表的精度有限，模拟量传输有损耗。这些细微的误差貌似关系不大，但是对于微生物来说，尤其是E. Coli这样20分钟就能分裂一次的菌来说，设备和操作之间的细微差别对菌体造成的影响也从一代传递到下一代，成指数放大。即便是理想的情况，假设所有硬件都完全一样，流体的运动和扰动也都是随机的，而闭环控制器的动作也因此是随机的。大型发酵罐设备，混合时间可能就要几十分钟甚至更长，宏观的操作条件和局部的测量参数无法代表菌体所能感受到的围观环境。从统计学的角度来说，有很多菌繁殖了一代甚至数代了，都还没有经历真正的最优操作条件。正所谓失之毫厘，谬以千里，每一个发酵罐里，都在日复一日验证着蝴蝶效应。因此，对平行生物反应器的平行性的追求是没有终点的，打造真正的平行生物反应器，不是个一蹴而就的过程。需要对设备的整体和所有部件的工作原理有深刻的理解，比如将强弱电分开，保障了电极等传感器信号免受干扰；罐体之间同一参数的控制来自于同一模块，控制更精准，差异更小；罐体数量可成自由成组增减，相比于多联罐或多个独立的罐体，平行生物反应器内多个罐体的参数曲线一致性、平行性、以及重复性更好；相同参数控制下，不同罐体的参数曲线高度重合；下仅如此，还需要需要收集大量的用户反馈，投入大量资源进行研发。

 

作为国内首家将微小型平行生物反应器商业化并整合到实验室自动化流程中制造商，迪必尔生物不断向市场推出新技术，将生物过程工程微小型化、智能化以及过程分析技术（PAT）和一次性生物反应器(SUB)，覆盖到从实验室到中试再到放大量产的各个规模。

 

迪必尔公司平行生物反应器系统可以协助客户构建智能优化平台，以机器学习算法进行实时分析和建模，可同时进行多参数、多目标整体优化，大大提高发酵工艺优化的效率，缩短新产品推向市场的时间。

 

 

具体区别在以下几个方面：

1、放大/缩小（Scale up/down）工具：经验-半经验放大法是根据实用原则和已有生物反应器的操作经验，通过一些简单的数学关系进行反应器的放大。其中，最常用的是几何相似放大，或称等比例放大，即不同规模的设备保持相同的形状，如相同高径比，搅拌桨与内径之比，等。从初选就开始对环境参数精确测量和控制，可以同时保证数据的质和量，实现快速工艺开发，利用平行生物反应器在与规模化生产相似的情况下进行筛选和工艺研发，进而避免选出实际应用时表现不佳的细胞和菌株，则是一个质的飞跃。培养工艺使用大规模是不切实际的，因此，从合格的小型平行生物反应器中收集的工艺参数结果可作为大规模放大的预测指标。常见的平行生物反应器规格有150ml\250ml\500ml\1000ml。（http://dm.parallel-bioreactor.com/dynamix）

 

图2：开发小规模模型的免费放大/缩小（Scale up/down）工具

 

2.高通量灵活性：支持更多罐体数量平行控制，可以高达264个或几千个，真正满足高通量；具有一定灵活性，可满足重复灭菌使用的玻璃罐体或一次性罐体的切换使用，任意组合成需要的配置。

 

3.一键校正与一致性：电极使用寿命/次数与报警故障情况实时显示在控制界面，在同时间可一键校正pH\DO电极、泵等参数，高效同步，减少电极的漂移；平行生物反应器所有参数控制水平具有一致性和重复性，可不同反应器匹配不同的控制参数，也可在相同参数条件下控制所有反应器。

 

4.专用平行控制软件：平行生物反应器具有专用的平行控制软件，而多连罐的上位机软件需要每一个反应器重复操作。平行控制程序已经内置生物培养过程常用操作，如接种、诱导等，做到一键记录关键时刻。且支持实验配方式设计，可以任意组合多个过程参数值作为条件（包括时间），触发运行在PLC上内控制器和设定值曲线。同时激活多个策略，可以实现更加复杂的控制逻辑，无需二次开发而实现最终用户订制自动化策略的软件。且可以与SCADA系统的高度整合，保证了可靠性和灵活性。

 

 

图3：平行控制软件

 

5.DoE试验设计模块：按照QbD方法，我们利用试验设计DoE，确认关键工艺参数CPPs，在多影响因素下，建立能满足工艺的设计空间。

 

图4：DoE导入功能模块

 

当平行生物反应器具有内置DoE功能模块时，无需借助第三方DoE软件，可直接在软件上进行DoE多参数实验设计操作，将设计好的配方参数匹配到相应的生物反应器上。同时支持JMP等外部软件设计的实验参数数据表直接导入到DoE中使用，利用缩小模型系统进行单因素范围研究或DoE多样化实验设计研究，以此评价分析关键工艺参数的主要影响及相互作用。直接对应控制相应罐数，实验完成后，实验结果会自动与实验序号对应。高度的自动化操作，大大提高工作效率，也杜绝任何人为失误产生的可能。

 

图5： 内置DoE功能模块

 

6.支持PAT和工艺自动化：PAT--可预测与控制工艺变化 ，保证稳定的生产，平行生物反应器可以根据工艺需求，提供广泛的PAT组合，包括完全集成的传感器、生物工艺分析仪、以及自动化解决方案。

 

7.“Follow file”克隆培养：在远程控制甚至在物联网数据可视化方面，可以在世界任何一个角落通过手机或平板电脑查看平行生物反应器运行数据。通过Profile Builder和Profile Player，可用Excel编辑一个或多个设定值曲线，发送到生物反应器控制器执行。实现复制的操作条件随意组合，没有任何限制。将最优的操作条件复制到所有反应器，完成“Follow file”克隆培养条件。

 

 

传统的实验室规模生物反应器产生数据的速度和质量远远不能满足机器学习、大数据挖掘等新技术的需要。高度自动化和功能柔性化的平行生物反应器有望从根本上解决上述问题。

 

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