DNA 损伤的原因分类和修复途径
2021-08-30 来源:MedChemExpress 点击次数:9431
近期，Journal of Pineal Research 刊登了华盛顿州立大学研究人员题为 Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans 的文章，该研究证明，受试者暴露于打破昼夜节律性的夜班后，对内源性和外源性 DNA 损伤的敏感性都有所提高，DNA 损伤加剧，且 DNA 修复异常，癌症风险升高，揭示了昼夜节律紊乱引发癌症可能的机制。
适者生存，适应环境是生命存在的必要条件。在哺乳动物中，光周期影响了细胞生命进程的调节，例如睡眠-觉醒、热量摄取活动、激素分泌、血压和免疫系统反应，这种节律性的活动归功于昼夜节律/生物时钟 (BC) 系统。早前已有报道，某些 BC 关联蛋白与衰老和癌症的发展进程相关，特定的 BC 关联蛋白 (如 Per1、Cry2 等) 与细胞周期/DNA 损伤反应途径相互作用。另外，D. Zada 等人也发现，睡眠有利于减少大脑中的 DNA 损伤。
那么 DNA 损伤和修复又是怎么一回事儿呢？DNA 损伤又是如何诱发癌症的呢？
DNA 损伤是诱导衰老与疾病的机制之一，DNA 损伤因素可分为两大类：内源性和外源性损伤。
内源性 DNA 损伤：DNA 在复制、修复或甲基化的过程中发生错误，以及细胞代谢产生 ROS、活性氮、脂质过氧化产物、DNA 加合物、碱基脱氨等都是导致 DNA 损伤的内在因素。内源性 DNA 损伤促进了遗传性疾病和偶发性癌症的发展。
外源性 DNA 损伤：外在的环境、物理和化学因素破坏 DNA 造成损伤。造成外源性 DNA 损伤因素包括紫外线、电离辐射、烷基化剂和交联剂，一些微生物产生的天然毒素，极冷/极热的环境压力等。外源性 DNA 损伤在癌症的诱发中扮演着极其重要的角色。
这么多因素都能造成 DNA 损伤，那我们岂不是时时刻刻处于危机之中？大可不必焦虑。我们的细胞配备了复杂而协调的 DNA 损伤反应 (DDR) 系统——DNA 修复，损伤耐受，细胞周期检查点和细胞死亡途径，共同起作用以减少 DNA 损伤的有害后果。
细胞远比我们想象的“聪明”
DNA 受损后，细胞会启动一系列的 DNA 损伤反应，感知和提示 DNA 损伤，发出信号并促进后续修复。DNA 损伤反应涉及一个复杂的网络，负责感知和响应特定类型的 DNA 损伤，包括了介导 DNA 修复、细胞周期调节、复制应激反应和凋亡的特定机制。例如，DNA 损伤检查点的激活导致细胞周期检查点激活，使细胞周期阻滞，为细胞分裂前 DNA 修复争取必要的时间；DNA 损伤反应与凋亡紧密关联，以清除 DNA 未修复损伤的细胞。
DNA 损伤可以是 DNA 碱基的化学添加或破坏 (产生异常的核苷酸或核苷酸片段)，也可能是 DNA 单链断裂 (SSB) 和双链断裂 (DSB) 。目前已经鉴定出至少 5 种 DNA 修复途径：同源重组修复 (HR)、非同源性末端接合修复 (NHEJ)、碱基切除修复 (BER)、核苷酸切除修复 (NER)、错配修复 (MMR)。
无论是 DNA 碱基异常还是 DNA 单/双链断裂形式的 DNA 损伤，都可能产生能够在细胞中连续世代传递的突变，促进恶性增生，诱发癌症。但如果精确的 DNA 修复系统能识别 DNA 损伤并在复制前将其修复，则可以避免这种突变。另外，DNA 损伤修复途径被破坏，如参与修复途径的蛋白功能异常也会使损伤累积，最终诱发癌症。
DNA 损伤既发生在复制性增生细胞 (如形成结肠内壁的细胞或形成血液的造血细胞) 中，也发生在分化的非分裂性细胞 (例如，大脑中的神经元或肌肉中的肌细胞) 中。如果由于 DNA 修复基因表达不足而无法修复增殖细胞中的 DNA 损伤，则会增加患癌的风险。当 DNA 损伤发生在非增殖细胞中，并且由于 DNA 修复基因表达不足而无法修复时，损伤会积累并导致过早衰老。
因此，当发生 DNA 损伤时，正确修复 DNA 是阻止细胞恶性增殖并发展为癌症的关键保护过程。
许多癌症中，DNA 损伤反应途径被破坏或发生失调，促使癌症的发生和发展。例如“乳腺癌易感蛋白” BRCA2 参与同源重组修复，BRCA1/2 功能缺失的细胞无法进行同源重组修复，并表现出染色体高度不稳定，以及对能导致 DSB 的电离辐射和化学治疗剂的敏感性增加，癌症发生风险增加。
图 3. 部分 DNA 损伤反应通路靶标[9]
DNA 损伤修复途径的失调对癌症的发生和发展有促进作用，而聪明的研究人员又反过来利用了癌细胞 DNA 损伤修复途径的失调，杀死癌细胞。
以靶向 PARP 蛋白为例，PARP 家族在许多 DNA 修复途径中起作用，如检测 SSB，参与碱基切除修复，与非同源性末端接合修复蛋白 (如 Ku) 相互作用促进修复过程 (如图 3)。HR 缺陷的肿瘤细胞高度依赖 PARP 介导的 DNA 修复，靶向 PARP 成为治疗有 HR 缺陷特征的癌症的重要手段之一。
上面提到，BRCA1/2 突变的细胞无法进行 HR，如果通过 PARP 抑制剂，如瑞卡帕布 (Rucaparib) 治疗，阻断碱基切除修复过程，DNA 单链断裂会在 DNA 复制时转变为双链断裂，此时，正常细胞可以通过 HR 修复损伤，而 BRCA1/2 突变的癌细胞无法经过 HR 修复细胞，最终走向死亡。
作为 DNA 损伤应答的关键调节因子的 ATM，同样是科研人员重点关注的对象。ATM 的激活阻滞了细胞周期进程，并通过磷酸化多种底物来启动 DNA 修复。另一方面，如果 DNA 损伤无法修复，细胞将走向凋亡，以维持机体正常的生命进程。ATM 抑制剂如 AZD0156、AZ32 也具有抗肿瘤活性。
总结：
DNA 损伤能诱导衰老和多种疾病 (如神经退行性疾病、癌症)，打破昼夜节律会使 DNA 损伤增加，并且导致修复的异常，保持良好的睡眠尤为重要。
针对 DNA 损伤应答途径的抑制剂也正在如火如荼地开发，如 PARP 抑制剂、ATM 抑制剂，DNA 损伤机制进一步的探索和相关靶向药物的开发都值得期待。
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缩写：
DDR: DNA damage response
SSB: Single-strand breaks
DSB: Double-strand breaks
HR: Homologous recombination
NHEJ: Non-homologous end joining
BER: Base excision repair
NER: Nucleotide excision repair
MMR: Mismatch repair
PARP: Poly (ADP-ribose) polymerase
ATM: Ataxia-telangiectasia mutated proteins
参考文献
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1. Bala S C Koritala, et al. Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans. J Pineal Res. 2021 Feb 27;e12726.2. Spencer J Collis, et al. Emerging links between the biological clock and the DNA damage response. Chromosoma. 2007 Aug;116(4):331-9.
3. Zada, D. et al. Sleep increases chromosome dynamics to enable reduction of accumulating DNA damage in single neurons. Nat Commun. 2019 Mar 5;10(1):895.
4. Rinne De Bont, et al. Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data. Mutagenesis. 2004 May;19(3):169-85.
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7. Carol Bernstein, et al. DNA Damage, DNA Repair and Cancer, New Research Directions in DNA Repair, Clark Chen, IntechOpen.May 22nd 2013.
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9. Patrick G Pilié, et al. State-of-the-art strategies for targeting the DNA damage response in cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Feb;16(2):81-104.
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11. Lee J Martin. DNA damage and repair: relevance to mechanisms of neurodegeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 2008 May;67(5):377-87.