神经性厌食症是一种通过人为刻意节食等手段引起体重急剧下降为典型特征的进食性障碍。尽管其发病率低，但却是神经精神疾病死亡率最高的疾病之一。

全基因组学发现神经性厌食症患者基因位点突变最相关的神经元为中脑多巴胺 (DA) 和血清素 (5-HT) 能神经元。此外，神经性厌食症患者多巴胺转运蛋白 (DAT)水平升高，脑脊液中5-HT代谢物增加。腹侧被盖区 (VTA) 的多巴胺神经元（以下简称VTA-DA神经元后）调节进食和身体活动等动机行为。5-HT 主要由中缝背核 (DRN)神经元合成，调控饮食行为，5-HT类似物可诱发动物出现厌食性行为。

2022年5月美国贝勒医学院徐勇研究团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章揭示了神经性厌食症神经环路机制：腹侧被盖区多巴胺神经元投射到中缝背核血清素能神经元。

一、多巴胺受体1型抑制摄食行为，2型促摄食

已有研究表明VTA-DA神经元低频率放电活动后通过激活多巴胺2型受体释放低水平的多巴胺，而高频放电活动通过激活多巴胺1型受体短暂释放高水平的多巴胺。研究人员发现通过低频（2Hz）光刺激VTA-DA神经元后能够明显抑制DRN-5-HT神经元活性，能够促进饥饿小鼠的摄食行为。多巴胺2型受体阻断剂可阻断上述抑制神经元活性和促进摄食的作用。

图1：不同强度刺激VTA-DA→DRN-5-HT环路调控摄食行为
 

而高频刺激VTA-DA神经元后能够明显激活DRN-5-HT神经元活性，能够抑制饥饿小鼠的摄食行为，多巴胺1型受体阻断剂可阻断激活神经元活性和抑制摄食的作用。这就表明低频刺激VTA-DA→DRN-5-HT通过多巴胺2型受体促进摄食行为，高频刺激该神经环路后通过多巴胺1型受体抑制摄食行为。
 

二、多巴胺受体由2型到1型引起神经厌食症

通过光纤钙成像技术发现神经厌食症模型小鼠投射到DRN的VTA-DA神经元活性增加，慢性抑制其活性后能够促进摄食，缓解厌食症状。

图2：神经厌食症模型小鼠DRN-5-HT神经元活性升高

正常小鼠在24小时禁食后DRN-5-HT神经元活性降低，在摄食后活性恢复。但在神经厌食症模型小鼠DRN-5-HT神经元活性升高，即便摄食也不会改变这种神经元活性。抑制DRN-5-HT神经元活性或抑制5-HT合成后也能够发挥改善其厌食症状。

研究人员通过病毒工具特异性敲除DRN脑区神经元多巴胺1型受体能够促进神经厌食症模型小鼠摄食，减少其死亡率。这种改善神经厌食症模型小鼠症状的作用也发生在特异性敲除DRN-5-HT神经元多巴胺1型受体或注射多巴胺1型受体拮抗剂。

敲除DRN脑区神经元多巴胺2型受体后小鼠在经历神经厌食训练后并不会发展成为厌食症。有意思的是，在该敲除小鼠放置转轮自由跑步运动后出现体重减轻的症状。

总的来说，本文揭示了不同强度的激活VTA-DA后依赖于不同的受体引起DRN-5-HT活性差异性变化：弱刺激VTA-DA后依赖于多巴胺2型受体抑制DRN-5-HT神经元活性，促进摄食；强刺激VTA-DA后依赖于多巴胺1型受体激活DRN-5-HT神经元活性，抑制摄食。

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