急性应激引起血液中糖皮质激素浓度的快速增加有利于机体面对环境威胁迅速做出反应。然而，慢性应激引起的糖皮质激素浓度的增加对机体是伤害性的，可引起失眠。在应激相关疾病中存在显著的性别差异：男性的攻击/暴力比例显著高于女性，而女性更容易患抑郁症或创伤后应激障碍。

中脑的腹侧被盖区（VTA）调控奖赏、厌恶和目标动机行为。VTA脑区也参与调控睡眠过程：兴奋性神经元和多巴胺神经元促进觉醒，抑制性神经元促进睡眠。

2022年7月1日英国伦敦帝国学院William Wisden和空军军医大学董海龙联合研究团队揭示了急性应激促进睡眠后缓解焦虑情绪的神经环路机制。

图1：SDS急性应激流程图
 

睡眠分为非快速动眼睡眠（NREM）和快速动眼睡眠（REM）。研究人员发现在经历社交挫败应激（在1个小时内C57小鼠接受CD1小鼠攻击5分钟，间隔10分钟，连续4次）后小鼠非快速眼跑步动睡眠潜伏期缩短，NREM和REM时间均增加5小时。在经历非应激活动（跑步、社交活动）并不会增加小鼠的睡眠时间。

图2：SDS相关的促睡眠作用可缓解焦虑

经历社交挫败应激（SDS）能够引起小鼠焦虑样行为，但在回笼睡眠后能够明显降低焦虑情绪。免疫荧光实验表明社交挫败应激主要激活VTA区域抑制性神经元，少量激活兴奋性神经元和多巴胺能神经元。

图3：再激活SDS相关的VTA抑制性神经元促进睡眠

通过c-Fos工具病毒特异性标记SDS激活VTA区域抑制性神经元，随后通过化学遗传学技术再激活这些被激活的神经元后能够减少睡眠潜伏期，增加NERM和REM的睡眠时间。

在抑制这些被激活的抑制性神经元后即便是经历SDS应激也并不会促进小鼠睡眠。这些结果表明VTA区域抑制性神经元参与SDS促进睡眠过程。

VTA区域抑制性神经元投射到大脑多个脑区，光纤钙成像技术发现在SDS应激后VTA投射到外侧下丘脑 (LH)钙离子活性增加，投射到其他脑区的纤维并不出现钙离子活性增加。通过同样的方法重激活VTA—LH环路后，未经过应激刺激就可促进睡眠(尽管不影响睡眠潜伏期，但增加睡眠时间)。

进一步通过逆行示踪病毒揭示了SDS激活的VTA区域抑制性神经元接受来自于外侧视前区、下丘脑室旁核和导水管周围灰质区域输入。

图4：光纤钙成像记录VTA区域不同类型抑制性神经元活性

VTA区域抑制性神经元中42%为生长激素抑制素（SST）神经元，10%为小清蛋白（PV）能神经元。光纤钙成像技术发现SDS应激后这两类神经元均被激活，其中SST神经元激活更多一些，并且是持续性激活。

光纤钙成像技术发现在NERM和REM的睡眠期间VTA区域SST神经元活性增加，而PV能神经元在觉醒期间激活。单独慢性激活VTA区域SST神经元可促进睡眠。此外， SDS应激可激活VTA区域SST神经元，重激活这类神经元后可增加睡眠时间。

通过病毒诱导VTA区域SST神经元凋亡后能够阻断SDS的促进睡眠的作用，仍然保持焦虑状态。在VTA区域SST神经元正常被激活后SDS的促进睡眠可发挥缓解焦虑情绪的作用。这就表明VTA区域SST神经元介导的应激促睡眠可缓解焦虑。

图5：CRF荧光探针记录大脑中CRF的动态变化

注射编码促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的荧光探针（由北京大学生命科学院李毓龙课题组开发的探针）后，经历SDS应激后下丘脑室旁核CRF荧光强度增加，但在抑制VTA区域SST神经元后可明显降低CRF浓度。

总的来说，本文揭示了急性应激引起焦虑的同时激活VTA区域SST神经元，通过VTA—LH环路促进睡眠，进而缓解焦虑情绪。

-END-

>点击关注<

想了解更多内容，获取相关咨询请联系

电话 ： +86-731-8442 8665 

联系人：伍经理 +86-18075166076