2022年11月1日北京生命科学研究所曹鹏研究团队在Cell杂志上发表论文，揭示了毒素引起恶心、呕吐防御行为的肠脑轴神经环路机制。

1、肠毒素引起小鼠恶心和干呕样行为

葡萄球菌肠毒素A（SEA）是一种由金黄色葡萄球菌产生的毒素，可引起呕吐物的食物中毒。条件性味觉回避行为可反应恶心情绪。研究人员发现腹腔内注射SEA后小鼠出现“嘴巴张大”干呕的行为，并能够以剂量依赖性的方式引起条件性味觉回避行为，这就表明腹腔注射SEA引起小鼠恶心和干呕样行为。
DVC区域是连接肠道和大脑的主要通道，调控摄食和呕吐行为。他们通过c-fos工具小鼠特异性标记SEA激活的神经元，随后通过化学遗传学技术抑制这些激活的神经元后减弱SEA诱发的恶心和干呕样行为。

图1：肠毒素引起小鼠恶心和干呕样行为

2、DVC-Tac1神经元调控小鼠恶心和干呕样行为

单细胞测序数据表明DVC区域富集表达前速激肽原-1 （Tac1）、神经肽Y（Npy）和胆囊收缩素（Cck），其中Tac1编码的速激肽可与神经激肽1受体结合。研究人员发现神经激肽1受体拮抗剂能够阻断SEA诱发的干呕样行为。
进一步实验发现SEA可明显激活DVC区域Tac1阳性神经元（DVC-Tac1神经元），在慢性抑制Tac1阳性神经元后减弱SEA诱发的恶心和干呕样行为。此外，在抑制Npy和Cck阳性神经元对SEA引起的干呕样行为几乎不产生影响。
逆行示踪病毒标记DVC-Tac1神经元，在中央杏仁核、终纹床核、下丘脑室旁核等大脑和迷走神经感觉神经元观察到EGFP阳性细胞。有意思的是，其中EGFP阳性迷走神经感觉神经元的轴突在胃窦绒毛和小肠近段形成粘膜末梢，这些粘膜末梢靠近分泌5-HT的肠嗜铬细胞(EC细胞)。

电生理实验表明5-HT可诱发EGFP阳性迷走神经感觉神经元的突触后电流。特异性抑制EC细胞释放5-HT后可明显减弱SEA引起的干呕样行为。
光纤钙成像技术发现在SEA引起的干呕样行为中可短暂引起DVC-Tac1神经元活性增加，膈下迷走神经切断术和HT3R拮抗剂均能阻断DVC-Tac1神经元活性短暂的增强。此外，慢性激活DVC区域Tac1阳性神经元能够引起小鼠恶心和干呕样行为。

图2:肠嗜铬细胞将毒素信息传递给DVC-Tac1神经元

3、DVC-Tac1神经元参与化疗药物引起的恶心、干呕

顺行示踪病毒发现主要投射到脑桥臂旁外侧核（LPB）、腹侧呼吸组吻端（ rVRG），这两个神经环路几乎不存在重叠。慢性激活DVC-Tac1- rVRG环路引起小鼠干呕样行为，但不诱发条件性味觉回避行为，而在激活DVC-Tac1- LPB环路不引起干呕样行为，但诱发条件性味觉回避行为，表明这两条神经环路分别调控恶心和干呕行为。
化疗药物（顺铂和阿霉素）引起肿瘤患者强烈的恶心、干呕行为。腹腔注射阿霉素能够诱发小鼠出现干呕、恶心行为，在抑制DVC-Tac1神经元活性或敲低DVC区域Tac1基因后均能明显减弱阿霉素引起的干呕、恶心行为，而抑制DVC-Tac1- rVRG环路减弱阿霉素引起的干呕，抑制DVC-Tac1- LPB环路减弱恶心行为。这些结果表明DVC-Tac1神经元参与化疗药物引起的恶心、干呕等防御行为。

图3：DVC-Tac1调控恶心、呕吐的两个平行神经环路

总结

本文通过腹腔注射肠毒素构建小鼠恶心-干呕行为模型，揭示了迷走神经感觉神经元群将毒素相关信号从肠嗜铬细胞传递到背迷走神经复合体Tac1阳性神经元，进而下行投射到脑桥臂旁外侧核、腹侧呼吸组吻端分别调控恶心、呕吐的防御行为。

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