嘌呤受体参与内毒素效应的调节过程
2023-03-14 来源:本站 点击次数:813从细胞释放出来的核苷酸，能够同特异性细胞膜上嘌呤受体（purinergic receptor）结合并发生效应。嘌呤受体既可作为离子通道，也可偶联于磷脂酶、腺嘌呤环化酶并驱动信号转导途径（adenyl-cyclase signal transduction pathway）。嘌呤受体可分为两大家族：P1和 P2。P1由腺苷所激活；P2由ATP、ADP及其衍生物所激活，P2可再分两类：P2X和P2Y。P2X嘌呤受体家族至少含有7个不同亚型，即从P2X1到P2X7，每个均是两次跨膜离子通道蛋白质，选择性分布在易兴奋细胞上，如神经元、平滑肌细胞、横纹肌细胞、巨噬细胞。P2X嘌呤受体通道与ATP结合，导致对Ca2+具有通透性，作为非选择性的阳离子通道，一旦激活，细胞外的Ca2+中可以进入胞内，使胞内Ca2+浓度升高。
P2Y嘌呤受体7次跨膜，与G蛋白偶联，参与细胞的代谢营养，其至少有6个不同的亚型，P2Y，到P2Y1到P2Y6嘌呤受体分布广泛，表达在不同起源的细胞上，如上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞，成纤维细胞、神经元细胞、单核-巨噬细胞，受体通过异源性三聚体G蛋白偶联到效应器上，发挥其刺激或抑制腺苷环化酶的作用。P2Y嘌呤受体也能够刺激磷脂酶的活性，并可增加胞内Ca2+浓度。另外，通过受体的介导和促使前列腺素释放的机制，P2Y嘌呤受体可增强cAMP的产生。P2Z受体（P2X7）几乎表达在所有炎性免疫细胞和某些转化细胞株（如某些癌细胞株）。
P2Z受体的胞外ATP通道开放后所引发的反应有：①Ca2+和Na+快速内流。②K+快速外流。③细胞膜发生去极化。④磷酸化小分子代谢产物外流。⑤细胞变圆肿胀。⑥抑制巨噬细胞的胞饮和吞噬活动。⑦细胞内微管网络解聚（disaggregation of the microtubule network）。⑧胞吐颗粒内容物释放。⑨细胞死亡，包括细胞凋亡。⑩IL-1β等细胞因子成熟和释放；近来还发现其参与细胞内分枝杆菌的非NO依赖性杀伤免疫反应。
P2Z可从3个方面有别于其他P2受体：①受体激活不仅形成内向的离子电流，也出现细胞的渗透性（permeabilization）增强。②苯甲酰基-苯甲酰基ATP[2'，3'-（4-benzoyl）benzoyl ATP]是P2Z最有效的激动剂，但ATP效力较低。③其激活效应能被细胞外镁离子所抑制。大鼠P2X7，功能是其可形成一个对小分子阳离子具有渗透性的通道，也可形成溶解细胞的孔道。短暂使用ATP（1~2 s）刺激P2Z受体，其表现类似于其他P2X受体，并可以短暂性开放通道；重复或延长使用激动剂造成细胞渗透化；降低细胞外镁离子浓度可增强其生物学效应。渗透化的发生涉及由239个氨基酸残基所组成的胞质区C端，因为C端缺失尾部177个残基后不能出现细胞渗透化，但不影响小分子阳离子通道。
P2受体参与LPS的巨噬细胞激活反应，P2X7能引起LPS诱导的ERK1（extracellularsignal-regulated kinase 1，细胞外信号调节激酶1）和ERK2的最大限度的活化，上调诱导型NO合成酶（iNOS）的表达。P2X7的C端与LBP和BPI的保守结构域同源，P2X7在内毒素信号转导和巨噬细胞的活化中起着重要作用，可能成为内毒素血症治疗的靶位。