丹麦哥本哈根大学头痛中心神经内科Sajedeh Eftekhari团队，在自然杂志子刊Scientific Reports在线发表题为“The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents”的研究论文，这项研究首次揭示了饮食诱导的肥胖对临床相关颅内压ICP的影响。有助于增加肥胖对大脑健康影响的神经生物学理解。这种非创伤性高 ICP 模型提供了评估降 ICP 药物的潜在机制和功效的工具。研究中使用了埃德仪器ADInstruments的KAHA Science无线遥测设备，记录和分析了大鼠的颅内压力信号。
摘要：
在许多脑部疾病中观察到颅内压升高 (ICP)。肥胖与特发性高颅压 (IIH) 等疾病的 ICP 发病机制有关。我们研究了饮食诱导的肥胖 (DIO) 对 ICP 和临床相关后遗症的影响。给大鼠喂对照食物或高脂肪饮食。检查了随后增重长期 ICP、头痛行为、身体成分和视网膜结果。对视网膜组织学进行了事后分析，并对脉络丛和三叉神经节 (TG) 进行了分子分析。DIO 大鼠表现出升高55%的 ICP ，这与腹部脂肪百分比和非呼吸慢波增加相关，表明脑顺应性改变。同时，DIO 大鼠表现出特定的头部皮肤异常性疼痛，其与腹部脂肪百分比呈负相关。这种敏感性与 TG 中头痛标志物的表达增加有关。此外，DIO 大鼠体内视网膜神经纤维层厚度增加，与升高的 ICP 相关，随后出现神经视网膜变性的事后证明。这项研究首次证明 DIO 会导致 ICP 升高和随后的临床相关症状发展。这种非创伤性 ICP 升高的新模型可以扩展有关 ICP 升高的疾病（如 IIH）的知识。

前言：
在一系列脑病变中观察到颅内压 (ICP) 升高，例如创伤性脑损伤 (TBI)、缺血性卒中、脑积水和特发性高颅压 (IIH)。这些疾病与显著的发病率相关，并且是最使人衰弱、最昂贵的脑部疾病之一。目前，治疗 ICP 升高患者的药物疗法有限，因为控制正常脑脊液 (CSF) 产生、ICP 调节及其病理失调的机制仍未解决。水分子穿过脉络丛 (CP) 上皮细胞的分子途径尚未完全表征，但是水通道蛋白水通道 (AQP) 和水共转运蛋白作为 Na+-K+-2Cl-1 协同转运蛋白 (NKCC1) 的表征提高了我们对这个过程的理解。

健康成人的 ICP 正常范围约为 -2 至 5 mmHg，并受身体姿势、年龄和昼夜变化的影响。近年来，研究表明，肥胖也可能与 ICP 动态相关，由升高的体重指数 (BMI) 和 ICP 之间的关联所指示。作为支持，已证明 BMI、体脂百分比和脑脊液压力之间存在直接相关性。此外，肥胖是 IIH 发展的主要危险因素，IIH 是一种没有明确原因的 ICP 升高的代谢性疾病。该病主要影响女性，90% 的患者肥胖。IIH 具有显著的发病率，最常见的症状是慢性头痛、认知障碍和视乳头水肿引起的视力受损。视乳头水肿和视力丧失的严重程度与 IIH 患者 BMI 的增加有关。头痛还与其他升高的 ICP 疾病有关，例如 TBI 和脑积水。肥胖也与偏头痛有关，是慢性头痛的危险因素。

IIH 的性质及其非创伤性颅内压增高、慢性头痛和视力受损使 IIH 成为 ICP 升高的一个有吸引力的模型条件，可以提供有关病理学 ICP 动力学调节和失调的有价值的新知识。然而，对于非外伤性升高的 ICP 或 IIH，尚无合适的临床前模型。我们的小组使用 Zucker 大鼠（肥胖的遗传模型）开发了第一个模仿肥胖引起的 ICP 升高方面的啮齿动物模型。然而，肥胖率的上升表明，包括饮食因素在内的环境和行为因素是导致肥胖流行的主要原因，而不是罕见的基因变化。IIH 患者 92% 为女性，这表明女性可能在肥胖背景下的 ICP 升高中发挥作用。没有证据表明 IIH 是一种遗传疾病，因为这种疾病的来源可能是行为和环境。因此，我们在本研究中使用了 DIO 大鼠，它们与人类肥胖的常见形式有许多共同特征。目的是使用数字高分辨率和图像引导的光谱域光学相干断层扫描 (OCT)， 探索 DIO 背景下女性性别、ICP 升高、头痛、视神经乳头 (ONH) 和神经视网膜的结构形态之间的关系。使用了一种新颖且经过验证的遥测系统来监控 ICP。为了了解 CP 和头痛相关区域三叉神经节 (TG) 的分子变化，进行了分子分析。

结果：
  ICP记录：ICP 遥测设备被植入 DIO 和对照组大鼠， ICP 连续测量 30 天。  
雌性 Sprague-Dawley 大鼠对照和高脂肪饮食组植入 ICP 传感器30天。(a) 14 天 ICP 监测期间的 ICP 压力曲线。(b) 第 0 天腹部脂肪百分比与 ICP 的散点图。(c) 第 0 天的 ICP 压力曲线。(d) 手术当天的平均 ICP。(e) 手术当天的压力频率直方图。(f) 第 3 天的 ICP 压力曲线。(g) 第 3 天的平均 ICP。(h) 第 3 天的压力频率直方图。(i) 第 7 天的 ICP 压力曲线。(j) 第 7 天的平均 ICP。(k) 第 7 天的压力频率直方图。(l) 第 15 天到第 30 天的 ICP 曲线。(m) ICP 记录最后 7 天的平均 ICP。(n) 手术后体重减轻和恢复。
 
TG 中的机械阈值、光敏性测试和表达
ODP、OCT视网膜层标本和IOP的评估  
在 CP 的表达
结论：
综上所述，这项研究首次揭示了 DIO 对具有临床相关症状发展的 ICP 的影响。这些发现有助于增加对肥胖对大脑健康的影响以及升高的 ICP 障碍（尤其是 IIH）的神经生物学的理解。这种非创伤性升高的 ICP 模型提供了可在未来用于评估潜在机制和潜在 ICP 降低剂以确定其功效的工具。
 

参考文献：
Westgate, C.S.J., Hagen, S.M., Israelsen, I.M.E. et al. The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents. Sci Rep 12, 9102 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-13181-6