GMP 小分子在干细胞疗法研究中的应用
2023-10-27 来源:本站 点击次数:1131■ 干细胞与干细胞疗法
干细胞是一种未分化的细胞，具有分化为多种类型细胞的潜力。干细胞疗法是一种利用干细胞或其衍生细胞，对患病、失调或者损失组织进行修复的移植治疗方法。干细胞具有多向分化潜能以及免疫调节能力，其应用疗法弥补了目前传统化学药物的不足，在结肠炎、糖尿病、关节炎、肝硬化、肾脏、心脏病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病的治疗带来了新希望[1]。因此随着技术和研究的发展，干细胞疗法领域的优势日益凸显，受到了极高的关注[1] 。目前全球已有超 40 款干细胞药物上市，涉及适应症广泛，包括膝关节软骨损伤、移植物抗宿主病、I 型糖尿病等 (表 1)。
表 1. 部分上市干细胞产品信息
诱导多能干细胞 (induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs) 是干细胞的一种，通过基因编辑将终末分化的体细胞去分化重编程获得[2]。诱导多能干细胞技术的问世解决了免疫排斥的风险和伦理争议的问题，因此 2006 年日本科学家中山伸弥报道以来，iPSCs 就成为了干细胞研究领域的研究热点。目前临床实验中有 111 项 iPSCs 相关的在研项目[3]，主要应用于治疗退行性疾病和对损伤组织、细胞的修复，例如脊髓损伤、黄斑病变、血小板减少症、关节软骨损伤等疾病[2,4-5]。
尽管 iPSCs 具有很大的治疗潜力，但其在重编程过程中所引入基因导致 iPSCs 来源的细胞在移植后形成肿瘤或肿瘤样病变，因此基因编辑重编程技术在临床研究上的安全性有待商榷。2013 年，北大邓宏魁团队报道了通过小分子诱导，利用 CHIR99021、Y-27632、E-616452 (RepSox) 等小分子抑制 GSK3β、ROCK、TβRI 等靶点，将体细胞重编程为多潜能干细胞 (Chemically induced Pluripotent Stem Cells, CiPSCs)[6]，并在今年成功完成了人 CiPSCs 的诱导[7]。相较于传统的方法，化学小分子诱导的方法规避了转基因操作带来的潜在遗传风险，并且具有易操作、可精准调控等优点，更能适应于临床上的规范化和标准化要求，是再生医学的全新领域。
图 1. 人体细胞化学重编程诱导人 CiPSCs[7]
利用小分子抑制纤维细胞的特征、促进细胞增殖能力和激活去分化相关基因，分阶段使用不同组合的小分子逐步诱导人体细胞重编程为人化学诱导多能干细胞
在干细胞疗法中，化学小分子诱导的应用不仅展示在多能干细胞的重编程上，也在干细胞衍生细胞的定向分化诱导中起到了至关重要的作用。截止目前为止，小分子化合物在干细胞疗法中可以发挥以下的作用 (图 2)：
a. 引入新的重编程方法，加速诱导多能干细胞的产生[6-7]；
b. 维持体外培养干细胞的分化潜能和自我更新能力[8]；
c. 诱导干细胞的定向分化[9]；
d. 诱导成体细胞转分化成为另一种成体细胞[10]。
图 2. 小分子化合物与干细胞疗法
在干细胞调控中，小分子化合物具有以下不可替的优点：a. 成本低、储存方便，纯度高，批次间的稳定性好；
b. 作用快：小分子可渗透细胞，相较于基因编辑法作用效果更快，缩短了重编程和分化的时间；
c. 安全性更高：小分子不存在传统基因编辑法的遗传风险；
d. 时空调控性强：小分子化合物诱导效果会随着浓度和时间的变化而改变，在不同的实验方案中会起到不一样的效果，并且生物学效果可逆。
小分子化合物在标准化和规模化制备细胞上都有着巨大的优势，是细胞疗法的重要辅助材料。在干细胞治疗的应用研究中，保证原材料的稳定和质量对于细胞标准化制备来说至关重要。现在 MCE 推出了Good Manufacturing Practice (GMP) 级别的小分子化合物，按照 ICH Q7[11] 指南相关章节进行生产，保证了产品的高质量、生产可追溯性以及批次间的稳定性和一致性。
MCE 提供的 GMP 小分子化合物可用于干细胞的重编程、干性维持、转分化、增殖扩增和定向分化，可以降低后期临床实验中试剂转化的风险和成本。
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参考文献
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[1] Mousaei Ghasroldasht M, et al. Stem Cell Therapy: From Idea to Clinical Practice. Int J Mol Sci. 2022;23(5):2850.[2] Current status and future directions of clinical applications using iPS cells—focus on Japan[J]. The FEBS Journal.
[3] Mandai M, et al. Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1038-1046.
[3] https://clinicaltrials.gov/
[4] Nakamura S, et al. Ex vivo generation of platelet products from human iPS cells. Inflamm Regen. 2020 Dec 1;40(1):30.
[5] Japan Agency For Medical Research and Development(2020) Clinical trial with human ES cells for congenitalurea cycle disorder, 20200521
[6] Hou P, et al. Pluripotent stem cells induced from mouse somatic cells by small-molecule compounds. Science. 2013, 341(6146):651-4.
[7] Guan J, et al. Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells. Nature. 2022 May;605(7909):325-331.
[8] Du Y, et al. Human pluripotent stem-cell-derived islets ameliorate diabetes in non-human primates. Nat Med. 2022;28(2):272-282.
[9] Dunn NR. Self-renewal made simple. Cell Stem Cell. 2008;3(1):7-8.
[10] Cao N et al. Conversion of human fibroblasts into functional cardiomyocytes by small molecules. Science. 2016;352(6290):1216-1220.
[11] https://www.ich.org/page/quality-guidelines