(+)-JQ-1(JQ1)是一种有效特异性的可逆BET bromodomain抑制剂，抑制BRD4(1/2)的IC50分别为77 nM和33 nM。(+)-JQ-1激活自噬(autophagy)。

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生物活性

体外研究

(+)-JQ-1代表溴结构域BET家族的一种有效、高度特异性和Kac竞争性抑制剂。JQ-1(100 nM，48 h)促进鳞状分化，表现为细胞纺锤形、扁平化和角蛋白表达增加。与(-)-JQ1(250 nM)和载体对照相比，JQ1(250 nM)在经处理的NMC 797细胞中诱导角蛋白的快速表达，如通过定量免疫组织化学所确定的。(+)-JQ-1(与(-)-JQ1(250 nM)相比)会引发经处理的NMC 797细胞的时间依赖性强(3+)角蛋白染色。添加JQ-1后几乎立即观察到自噬基因的去抑制。(+)-JQ-1是BET家族共激活蛋白BRD4的一种有效的噻吩二氮卓抑制剂(Kd=90 nM)，通过MYC致癌基因的转录控制参与癌症的发病机制。JQ1的剂量范围研究证明有效抑制H4Kac4结合，小鼠BRDT(1)的IC50值为10 nM，人BRDT(1)的IC50值为11 nM。

体内研究

已确定肿瘤的匹配小鼠队列随机接受JQ1(50 mg/kg)或载体处理，每日腹膜内注射。在随机化之前和处理四天之后，通过FDG-PET成像评估小鼠。(+)-JQ1处理观察到FDG摄取显著减少。肿瘤体积测量证实JQ1处理可减少肿瘤生长。JQ1的药代动力学研究是在CD1小鼠静脉内和口服给药后进行的。静脉内给药(5 mg/kg)后(+)-JQ1的平均血浆浓度-时间曲线。静脉内(+)-JQ1的药代动力学参数显示出出色的药物暴露(AUC=2090 hr*ng/mL)和大约一小时的半衰期(T1/2)。制定口服给药(10 mg/kg)后(+)-JQ1的平均血浆浓度-时间曲线。口服JQ1的药代动力学参数表现出出色的口服生物利用度(F=49%)、血浆峰浓度(Cmax=1180 ng/mL)和药物暴露量(AUC=2090 hr*ng)/mL)。

动物实验参考方法

细胞试验

NUT中线癌患者细胞系(797和11060)被镀于T-25烧瓶中，并在含有10%胎牛血清的DMEM(797)或RPMI(11060)中生长。细胞分别用250 nMjq1、250 nM(-)-jq1或同等体积的DMSO(0.025%)处理。在所需的时间点，2×106细胞在500×g下在4°C下旋转5分钟，并用PBS洗涤。将颗粒重悬于1ml冷PBS中，并在15ml聚丙烯离心管中缓慢旋转至9ml 70%乙醇中，同时滴加。然后将固定的细胞在-20°C下冷冻过夜。第二天，细胞在4℃下500x g离心10分钟，用3ml冷PBS洗涤。将细胞重悬于500μL碘化丙啶染色液(0.2 mg/mL RNAse A,0.02 mg/mL碘化丙啶，0.1%Triton-X in PBS)中，37℃孵育20分钟。然后将样品转移到冰上并在BD FACS上进行分析。使用FlowJo流式细胞术分析软件生成直方图并进行细胞周期分析。

动物实验

小鼠

匹配的肿瘤小鼠队列随机接受(+)-JQ1(50 mg/kg)或对照体治疗，每日腹腔注射。雄性CD1小鼠(24-29 g)接受单剂量(+)-JQ1(5 mg/kg)尾静脉注射和10 mg/kg灌胃。

大鼠

成年雄性Sprague-Dawley大鼠分别给药或(+)-JQ1(10 mg/kg)。治疗以体重的1/100给予IP。每天两次检查大鼠的死亡率，并在第1、3、7、14和21天称重。治疗方案为4天，每天给药50mg/kg JQ1，由于在一小部分动物中出现了不良反应，在研究的剩余时间内，每天两次将剂量降至10mg/kg。对于所有完成3周治疗的动物，睾丸质量、精子活力和精子数量按照小鼠研究的描述进行测定。简而言之，将睾丸固定在Bouin's，并为组织学做准备。另一半在温暖的M16缓冲液中切碎，用于精子计数和运动研究。

MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

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