免疫系统的刹车—Treg细胞介绍
2024-02-01 来源:本站 点击次数:1437
调节性T细胞(Regulatory cells,Tregs )，早期亦称为Suppressor T cells，是一群以表达Foxp3、CD25、CD4为细胞表型特征的T细胞亚群，是维持机体免疫耐受的重要因素之一。胸腺是Treg细胞发育的主要部位。
图片来源：Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation
一、Treg细胞的基础功能
Treg细胞由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫。Treg细胞具有免疫抑制作用，能够抑制其它免疫细胞的免疫应答，是自我耐受的主要控制者，作为CD4+细胞的一部分，Treg细胞同其它常规辅助T细胞亚群如Th1、Th2、Tfh、Th17和Th22等相互配合，常规辅助T细胞亚群介导机体免疫应答，而Treg细胞则通过抑制促炎效应功能来限制过度免疫应答，从而维持机体稳态。简而言之，Treg 细胞负责调控免疫系统的停止，从而防止机体过度免疫反应。
因此，如果Treg 细胞出现缺失或者功能异常的现象，就会导致机体自身免疫性疾病的发生。
图片来源：Nature Medicine
二、Treg细胞的分类和作用机制
Treg细胞根据发育来源，可分为自然调节性T细胞（n Tregs）和诱导产生的适应性调节性T细胞（a Tregs或i Tregs）。前者主要包括CD4+ Treg 细胞，后者 包括Tr1 细胞、Th3 细胞和CD8+ Treg 细胞等多种亚型；同时在先天免疫和适应性免疫间还有一个特殊的自然杀伤性T细胞-NKT细胞。
Treg细胞从功能角度区分有五种作用机制。
细胞因子抑制：Treg细胞分泌抑制性细胞因子（如IL10、IL4等）；
细胞溶解抑制：Treg细胞通过颗粒酶和穿孔素杀死效应细胞；
代谢破坏抑制：Treg细胞与效应T细胞竞争消耗IL-2，降低靶细胞对IL-2的反应性从而抑制效应T细胞增殖；Treg细胞产生胞外酶CD39和CD73促进肿瘤微环境（TME）中腺苷的产生起到增殖作用。
Tregs通过刺激性和抑制性受体（CTLA-4 或 LAG3）诱导DC耐受，后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。
MDSCs和Tregs 产生的因子形成正反馈环，促进增殖，增强抑制环境。
图片来源：Regulatory T cells :mechanisms of differentiation and function
三、Treg细胞的应用
已知Treg细胞数量过低或功能减弱会引起免疫系统反应过激，从而可能导致自身免疫性疾病的发生；而数量过高或异常激活会抑制免疫反应，则可能会引起肿瘤的发生。因此，Treg细胞可谓是体内免疫系统的一把“双刃剑”，可在肿瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植和移植物抗宿主病等方面应用。
作为肿瘤研究的热议靶点之一的Treg细胞，在肿瘤免疫过程中，Treg细胞通过表达抑制因子（CTLA4、分泌IL-10和TGF-β）来抑制过度的免疫反应，也可能促进肿瘤细胞免疫逃逸。同时，Treg 细胞也可通过趋化因子向肿瘤微环境（TME）不断浸润，参与抑制抗肿瘤免疫反应。
图片来源：Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade inpatients with non-small-cell lung cancer
除了肿瘤免疫治疗，针对Treg细胞进行自身免疫性疾病研究也具有重要的临床意义。自身免疫性疾病指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，作为负责调控免疫系统停止的Treg细胞，当其功能出现异常现象时，就会造成炎症的自身免疫性疾病。目前常见的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等疾病；除此以外，在某些恶性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已经发现Treg细胞明显增高。
因此，对Treg细胞进行检测在评估免疫系统功能和疾病状态具有重要意义，未来Treg细胞免疫治疗行业也将得到快速发展！
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图片来源：Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation
一、Treg细胞的基础功能
Treg细胞由胸腺产生后输出至外周，并通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫。Treg细胞具有免疫抑制作用，能够抑制其它免疫细胞的免疫应答，是自我耐受的主要控制者，作为CD4+细胞的一部分，Treg细胞同其它常规辅助T细胞亚群如Th1、Th2、Tfh、Th17和Th22等相互配合，常规辅助T细胞亚群介导机体免疫应答，而Treg细胞则通过抑制促炎效应功能来限制过度免疫应答，从而维持机体稳态。简而言之，Treg 细胞负责调控免疫系统的停止，从而防止机体过度免疫反应。
因此，如果Treg 细胞出现缺失或者功能异常的现象，就会导致机体自身免疫性疾病的发生。
图片来源：Nature Medicine
二、Treg细胞的分类和作用机制
Treg细胞根据发育来源，可分为自然调节性T细胞（n Tregs）和诱导产生的适应性调节性T细胞（a Tregs或i Tregs）。前者主要包括CD4+ Treg 细胞，后者 包括Tr1 细胞、Th3 细胞和CD8+ Treg 细胞等多种亚型；同时在先天免疫和适应性免疫间还有一个特殊的自然杀伤性T细胞-NKT细胞。
| 适应性调节 | 适应性调节 | 适应性调节 | 自然调节 | 自然杀伤 | |
| Tr1 | Th3 | CD8+ Tregs | n Tregs | NK Tregs | |
| 表型 | CD4+,CD25- | CD4+,CD25+, from CD25- precursors | CD8+,CD25+ | CD4+,CD25+ | CD4+,CD8+,CD4,CD8- |
| 标志物 | CD25low-variable;CD45RBlow | CD25low-variable;CD45RBlow,FoxP3+ | FoxP3+,CD28- | FoxP3, LAG-3, neuropilin-1 | CD4-, CD8- |
| 作用机制 | 通过细胞因子，产生IL-10 | 通过细胞因子，产生TGFβ | 接触抑制；通过细胞因子，产生IFN-γ,IL-6,IL-10 | 接触抑制；Granzyme B依赖，产生TGFβ | 识别CD1抗原和糖链；产生细胞因子 |
| 靶细胞 | T effector cells | 未知 | APC & T effector cells | APC & T effector cells | APC |
| 体内作用 | 粘膜免疫，自身免疫 | 粘膜免疫，自身免疫 | 抑制自身反应性T细胞 | 抑制自身反应性T细胞 | 自身免疫 |
| 体外扩增 | CD3,IL-10,Vitamin D | CD3,TGFβ | GM-CSF刺激，及IL-10 | TCR/CD28共刺激及IL-2 | IL2、IL15共刺激 |
（表格部分内容参考：公众号干细胞者说）
Treg细胞从功能角度区分有五种作用机制。
细胞因子抑制：Treg细胞分泌抑制性细胞因子（如IL10、IL4等）；
细胞溶解抑制：Treg细胞通过颗粒酶和穿孔素杀死效应细胞；
代谢破坏抑制：Treg细胞与效应T细胞竞争消耗IL-2，降低靶细胞对IL-2的反应性从而抑制效应T细胞增殖；Treg细胞产生胞外酶CD39和CD73促进肿瘤微环境（TME）中腺苷的产生起到增殖作用。
Tregs通过刺激性和抑制性受体（CTLA-4 或 LAG3）诱导DC耐受，后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。
MDSCs和Tregs 产生的因子形成正反馈环，促进增殖，增强抑制环境。
图片来源：Regulatory T cells :mechanisms of differentiation and function
三、Treg细胞的应用
已知Treg细胞数量过低或功能减弱会引起免疫系统反应过激，从而可能导致自身免疫性疾病的发生；而数量过高或异常激活会抑制免疫反应，则可能会引起肿瘤的发生。因此，Treg细胞可谓是体内免疫系统的一把“双刃剑”，可在肿瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植和移植物抗宿主病等方面应用。
作为肿瘤研究的热议靶点之一的Treg细胞，在肿瘤免疫过程中，Treg细胞通过表达抑制因子（CTLA4、分泌IL-10和TGF-β）来抑制过度的免疫反应，也可能促进肿瘤细胞免疫逃逸。同时，Treg 细胞也可通过趋化因子向肿瘤微环境（TME）不断浸润，参与抑制抗肿瘤免疫反应。
图片来源：Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade inpatients with non-small-cell lung cancer
除了肿瘤免疫治疗，针对Treg细胞进行自身免疫性疾病研究也具有重要的临床意义。自身免疫性疾病指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，作为负责调控免疫系统停止的Treg细胞，当其功能出现异常现象时，就会造成炎症的自身免疫性疾病。目前常见的自身免疫性疾病包括1型糖尿病、炎症性肠病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等疾病；除此以外，在某些恶性疾病如肺、胰腺和乳腺癌等已经发现Treg细胞明显增高。
因此，对Treg细胞进行检测在评估免疫系统功能和疾病状态具有重要意义，未来Treg细胞免疫治疗行业也将得到快速发展！
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