白介素IL-10、IL-12、IL-17家族全面解读及其在免疫反应中的应用
2024-11-08 来源: MedChemExpress (MCE) 点击次数:3281上期小 M 为大家介绍了“全面解读 (上)：白介素家族大盘点 ！如何塑造我们的身体反应？ ”本期，咱们书接上回，聊一聊 IL-10、IL-12、IL-17 家族~
01
免疫"和事佬"IL-10 家族
▐ 细胞因子成员：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A (IFN-λ2)、IL-28B (IFN-λ3)、IL-29 (IFN-λ1)
▐ 特征：同属一基因簇；蛋白质一级和二级结构相似, 所有成员都由六个 α 螺旋 (A–F) 及连接环构成，其中四个螺旋紧密排列形成经典的左旋四螺旋束；使用相似的受体复合物。
IL-10 家族细胞因子是免疫系统中不可或缺的效应与调节因子，具有限制过度炎症反应，上调先天免疫和促进组织修复机制的作用，对抗感染、调控炎症、维护组织稳态、影响自身免疫及癌症进程至关重要。其信号传导主要通过激活 Jak 激酶和 STAT 转录因子通路实现，家族成员多依赖 Jak1 和 Tyk2，激活下游关键转录因子 STAT3，介导靶基因的表达。特别地，IL-10 和 IL-22 还能在某些特定细胞中激活 STAT1 和 STAT5。根据功能 IL-10 家族进一步被细分为三个亚家族：IL-10 亚家族 (仅有 IL-10)，IL-20 亚家族 (IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26)，远亲相关细胞因子 (即 III 型干扰素， IL-28A/IFN-λ2、IL-28B/IFN-λ3 和 IL-29/IFN-λ1)[1][2][3]。
IL-23 与 IL-12 同属促炎细胞因子，也是由活化的树突状细胞和巨噬细胞在响应微生物病原体时产生的。二者差异在于，IL-23 通过诱导 IL-17 表达和 Th17 表型的扩增/稳定，在 Th17 发育中发挥关键作用，但不直接触发 Th17 细胞的分化[8]。在多种临床前癌症模型中，IL-23 表现出促进肿瘤生长特性，并导致癌症患者的不良预后，使针对 IL-23 的免疫治疗策略具有巨大潜力[16][17]。
IL-12 和 IL-23 共同亚基 p40 及其受体 IL-12Rβ1 亚基， 且 IL-23 主要在真皮细胞表达，银屑病中 p40 的免疫反应性增加，支持 p40 亚基作为治疗靶点。已有多款靶向 p40 的单克隆抗体，如乌司奴单抗 (Ustekinumab) 和布雷奴单抗 (Briakinumab) 获 FDA 批准用于中度至重度斑块型银屑病治疗。而针对 IL-23 特异性 p19 亚基的抗体，如瑞莎珠单抗 (Risankizumab)、古塞库单抗 (Guselkumab) 获 FDA 批准用于中度至重度斑块型银屑病和银屑病关节炎治疗，布雷库单抗 (Brazikumab) 和米吉珠单抗 (Mirikizumab) 目前处于临床研究阶段。此外，乌司奴单抗还被批准用于治疗银屑病关节炎和克罗恩病，展现了靶向 IL-12/IL-23 路径治疗的广泛前景[18][19][20]。
03
抗感染/促炎"先锋队" IL-17 家族
▐ 细胞因子成员： IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)、IL-17F
▐ 特征：均包含四个高度保守的半胱氨酸残基。所有成员以同二聚体或异二聚体 (IL-17A/F) 形式存在，通过结合具有同源序列的五种受体 (IL-17RA/RB/RC/RD/RE) 二聚体发挥功能。
IL-17 家族成员由多种细胞类型产生，包括 Th17 辅助 T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK 细胞、先天淋巴样细胞及上皮细胞。它们通过结合相应受体激活下游信号通路，如 NF-κB、MAPK 和 C/EBP，诱导抗菌肽、细胞因子和趋化因子的表达[21]。IL-17RA 作为多种 IL-17 配体共用受体，在多种组织和细胞中广泛表达，赋予 IL-17 家族细胞因子多效性。该家族因子主要具有促炎作用，对宿主防御微生物感染及炎症疾病的发展具有至关重要的作用[21][22][23][24]。
自免领域明星靶点 IL-17
IL-17A 作为家族中研究最深入的成员，已被确认为银屑病的关键致病因子。IL-17A、 IL-17F 同二聚体和 IL-17A/F 异二聚体与 IL-17RA/RC 受体复合物结合，但结合能力各异：IL-17A/A > IL-17A/F > IL-17F/F。IL-17RA 还作为其他家族成员的辅助受体，凸显其在信号通路中的核心作用[23][26]。IL-17 抑制剂，如伊西贝单抗 (Ixekizumab)、司库奇尤单抗 (Secukinumab) 和 AMG 827 (Brodalumab)，已有效应用于银屑病、银屑病关节炎 (PsA)、强直性脊柱炎 (AS) 和类风湿性关节炎 (RA) 的生物治疗。今年 7 月，国内首款 IL-17A/IL-17F 单抗——比奇珠单抗 (Bimekizumab) 成功上市，并已在多国获准用于治疗中重度斑块型银屑病。
相关细胞因子
04
小结
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参考文献：
[1] Ouyang W, O’Garra A. IL-10 family cytokines IL-10 and IL-22: from basic science to clinical translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-91.
[2] Sabat R. IL-10 family of cytokines. Cytokine & growth factor reviews. 2010 Oct 1;21(5):315-24.
[3] Burmeister AR, Marriott I. The interleukin-10 family of cytokines and their role in the CNS. Frontiers in cellular neuroscience. 2018 Nov 27;12:458.
[4] Xuan L, Zhang N, Wang X, Zhang L, Bachert C. IL-10 family cytokines in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: From experiments to the clinic. Frontiers in Immunology. 2022 Aug 8;13:947983.
[5] Carlini V, Noonan DM, Abdalalem E, Goletti D, et al. The multifaceted nature of IL-10: regulation, role in immunological homeostasis and its relevance to cancer, COVID-19 and post-COVID conditions. Frontiers in immunology. 2023 Jun 8;14:1161067.
[6] Iyer SS, Cheng G. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease. Critical Reviews™ in Immunology. 2012;32(1).
[7] Wang X, Wong K, Ouyang W, Rutz S. Targeting IL-10 family cytokines for the treatment of human diseases. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2019 Feb 1;11(2):a028548.
[8] Vignali DA, Kuchroo VK. IL-12 family cytokines: immunological playmakers. Nature immunology. 2012 Aug;13(8):722-8.
[9] Lu Z, Xu K, Wang X, Li Y, Li M. Interleukin 39: a new member of interleukin 12 family. Central European Journal of Immunology. 2020 Apr 1;45(2):214-7.
[10] Flores RR, Kim E, Zhou L, Yang C, et al. IL‐Y, a synthetic member of the IL‐12 cytokine family, suppresses the development of type 1 diabetes in NOD mice. European journal of immunology. 2015 Nov;45(11):3114-25.
[11] Sun L, He C, Nair L, Yeung J, Egwuagu CE. Interleukin 12 (IL-12) family cytokines: Role in immune pathogenesis and treatment of CNS autoimmune disease. Cytokine. 2015 Oct 1;75(2):249-55.
[12] Liu M, Hu S, Yan N, Popowski KD, Cheng K. Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity. Nature Nanotechnology. 2024 Apr;19(4):565-75.
[13] Xu Y, Sun X, Tong Y. Interleukin-12 in multimodal tumor therapies for induction of anti-tumor immunity. Discover Oncology. 2024 May 16;15(1):170.
[14] Minnar CM, Lui G, Gulley JL, Schlom J, Gameiro SR. Preclinical and clinical studies of a tumor targeting IL-12 immunocytokine. Frontiers in Oncology. 2024 Jan 8;13:1321318.
[15] Hamza T, Barnett JB, Li B. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications. International journal of molecular sciences. 2010 Mar;11(3):789-806.
[16] Nguyen KG, Vrabel MR, Mantooth SM, Hopkins JJ, Wagner ES, Gabaldon TA, Zaharoff DA. Localized interleukin-12 for cancer immunotherapy. Front Immunol. 2020; 11: 575597.
[17] Mirlekar B, Pylayeva-Gupta Y. IL-12 family cytokines in cancer and immunotherapy. Cancers. 2021 Jan 6;13(2):167.
[18] Verstockt B, Salas A, Sands BE, Abraham C, Leibovitzh H, Neurath MF, Vande Casteele N. IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2023 Jul;20(7):433-46.
[19] Yang K, Oak AS, Elewski BE. Use of IL-23 inhibitors for the treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis: a comprehensive review. American journal of clinical dermatology. 2021 Mar;22:173-92.
[20] Teng MW, Bowman EP, McElwee JJ, Smyth MJ, Casanova JL, Cooper AM, Cua DJ. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases. Nature medicine. 2015 Jul;21(7):719-29.
[21] Gu C, Wu L, Li X. IL-17 family: cytokines, receptors and signaling. Cytokine. 2013 Nov 1;64(2):477-85.
[22] Song X, He X, Li X, Qian Y. The roles and functional mechanisms of interleukin-17 family cytokines in mucosal immunity. Cellular & molecular immunology. 2016 Jul;13(4):418-31.
[23] Huangfu L, Li R, Huang Y, Wang S. The IL-17 family in diseases: from bench to bedside. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023 Oct 11;8(1):402.
[24] Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, Hoth LR, Marr ES, Griffor MC. Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A. Nature communications. 2013 May 21;4(1):1888.
[25] Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, et al. Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A. Nature communications. 2013 May 21;4(1):1888.
[26] Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. Frontiers in immunology. 2018 Aug 2;9:1682.
01
免疫"和事佬"IL-10 家族
▐ 细胞因子成员：IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26、IL-28A (IFN-λ2)、IL-28B (IFN-λ3)、IL-29 (IFN-λ1)
▐ 特征：同属一基因簇；蛋白质一级和二级结构相似, 所有成员都由六个 α 螺旋 (A–F) 及连接环构成，其中四个螺旋紧密排列形成经典的左旋四螺旋束；使用相似的受体复合物。
IL-10 家族细胞因子是免疫系统中不可或缺的效应与调节因子，具有限制过度炎症反应，上调先天免疫和促进组织修复机制的作用，对抗感染、调控炎症、维护组织稳态、影响自身免疫及癌症进程至关重要。其信号传导主要通过激活 Jak 激酶和 STAT 转录因子通路实现，家族成员多依赖 Jak1 和 Tyk2，激活下游关键转录因子 STAT3，介导靶基因的表达。特别地，IL-10 和 IL-22 还能在某些特定细胞中激活 STAT1 和 STAT5。根据功能 IL-10 家族进一步被细分为三个亚家族：IL-10 亚家族 (仅有 IL-10)，IL-20 亚家族 (IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26)，远亲相关细胞因子 (即 III 型干扰素， IL-28A/IFN-λ2、IL-28B/IFN-λ3 和 IL-29/IFN-λ1)[1][2][3]。
| 因子 | 炎症相关 |
| IL-10 | 抗炎 |
| IL-19 | 抗炎 |
| IL-20 | 主抗炎，某些疾病如肿瘤中促炎 |
| IL-22 | 抗炎/促炎双重作用 |
| IL-24 | 抗炎/促炎双重作用 |
| IL-26 | 促炎 |
| IL-28A (IFN-λ2) | 促炎 |
| IL-28B (IFN-λ3) | 促炎 |
| IL-29 (IFN-λ1) | 促炎 |
图 1. IL-10 家族细胞因子、受体及下游通路[4]。
免疫系统的"和平使者" IL-10
IL-10 由多种免疫细胞合成，主要包括 CD4+ Th1、Th2、Th17 细胞、Treg 细胞、DC 细胞、单核细胞、巨噬细胞，另外，小胶质细胞和心脏巨噬细胞也能产生 IL-10。IL-10 同二聚体与 IL-10RA 结合，诱导受体二聚化，进而 IL-10R2 与 IL-10-IL-10R1 复合物结合，导致 Jak1 和 Tyk2 磷酸化，继而触发 STAT3 的磷酸化并激活、二聚化并入核，调控目标基因的表达[5]。IL-10 被认为是典型的免疫抑制细胞因子，作为免疫系统的“和平使者”，具有强效抗炎特性，有效遏制过度免疫反应，同时参与伤口愈合、自身免疫调控和体内稳态[6]。由于 IL-10 强大的抗炎和免疫调节特性，其临床应用前景广阔，在类风湿性关节炎、炎症性肠病、肿瘤免疫治疗和慢性病毒感染等领域都有临床试验，尽管面临系统给药副作用及耐受性等挑战，但 IL-10 的医学潜力仍值得深入探索与挖掘[7]。
02
"成双成对"的 IL-12 家族
▐ 细胞因子成员： IL-12、IL-23、IL-27、IL-35、IL-39
▐ 特征：均由异二聚体构成，具体为 α 亚基 (p19、p28、p35) 和 β 亚基 (p40、Ebi3) 的不同组合：构成 IL-12 (p35/p40)、IL-23 (p19/p40)、IL-27 (p28/Ebi3)、IL-35 (p35/Ebi3)、IL-39 (p19/Ebi3)。α 亚基具有 IL-6 超家族的四螺旋束结构特征，β 亚基与 1 型细胞因子受体胞外区结构相关。
尽管这些细胞因子都通过 JAK-STAT 信号通路发挥功能，但它们在生物学活性上却大相径庭。IL-12 与 IL-23 主要作为促炎/促刺激细胞因子，强化炎症信号，对免疫平衡及炎症反应至关重要。而 IL-27 兼具促炎和抗炎双重特性，促进 Th1 分化同时抑制 Th17 细胞发育，由于 IL-27 通过结合 gp130 受体发挥作用，也时常被归类为 IL-6 家族。IL-35 主要由调节性 T 细胞分泌，具有抗炎作用[8]。2016 年 Wang 等人首次报道了 IL-39，并在后续研究中证明了脂多糖 (LPS) 激活的 B 细胞能分泌天然形式的 IL-39[9]。基于 IL-12 家族亚基不同组合，科研界还假设并合成了 IL-Y (p40/p28)，用于探索自身免疫性疾病[10][11]。
| 因子 | 炎症相关 |
| IL-12 | 促炎 |
| IL-23 | 促炎 |
| IL-27 | 促炎/抗炎 |
| IL-35 | 抗炎 |
| IL-39 | 促炎 |
家族"双星"IL-12 和 IL-23
IL-12 作为重要促炎细胞因子，主要由抗原提呈细胞 (如树突状细胞和巨噬细胞) 分泌，亦见于其他造血细胞类型[8]。它能促进 Th1 细胞分化，增加 IFN-γ 产生，从而增强细胞介导的免疫反应。靶向 IL-12 在抗肿瘤领域展现出巨大潜力，曾一度被广泛认为是肿瘤治疗的有效突破口，但因其脱靶毒性和给药效率问题，其临床转化受到局限。2023 年以来，多家 MNC 舍弃 IL-12 管线，但也有部分企业不懈地寻求解决毒性和半衰期问题的办法。近期，部分科研人员将目光转向脂质纳米颗粒 (LNP)/外泌体高效递送，这些局部给药途径成为探索热门方向[12][13][14][15][16]。
图 2. IL-12 细胞因子家族及其异二聚体受体[11]。
IL-23 与 IL-12 同属促炎细胞因子，也是由活化的树突状细胞和巨噬细胞在响应微生物病原体时产生的。二者差异在于，IL-23 通过诱导 IL-17 表达和 Th17 表型的扩增/稳定，在 Th17 发育中发挥关键作用，但不直接触发 Th17 细胞的分化[8]。在多种临床前癌症模型中，IL-23 表现出促进肿瘤生长特性，并导致癌症患者的不良预后，使针对 IL-23 的免疫治疗策略具有巨大潜力[16][17]。
IL-12 和 IL-23 共同亚基 p40 及其受体 IL-12Rβ1 亚基， 且 IL-23 主要在真皮细胞表达，银屑病中 p40 的免疫反应性增加，支持 p40 亚基作为治疗靶点。已有多款靶向 p40 的单克隆抗体，如乌司奴单抗 (Ustekinumab) 和布雷奴单抗 (Briakinumab) 获 FDA 批准用于中度至重度斑块型银屑病治疗。而针对 IL-23 特异性 p19 亚基的抗体，如瑞莎珠单抗 (Risankizumab)、古塞库单抗 (Guselkumab) 获 FDA 批准用于中度至重度斑块型银屑病和银屑病关节炎治疗，布雷库单抗 (Brazikumab) 和米吉珠单抗 (Mirikizumab) 目前处于临床研究阶段。此外，乌司奴单抗还被批准用于治疗银屑病关节炎和克罗恩病，展现了靶向 IL-12/IL-23 路径治疗的广泛前景[18][19][20]。
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抗感染/促炎"先锋队" IL-17 家族
▐ 细胞因子成员： IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25)、IL-17F
▐ 特征：均包含四个高度保守的半胱氨酸残基。所有成员以同二聚体或异二聚体 (IL-17A/F) 形式存在，通过结合具有同源序列的五种受体 (IL-17RA/RB/RC/RD/RE) 二聚体发挥功能。
IL-17 家族成员由多种细胞类型产生，包括 Th17 辅助 T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NK 细胞、先天淋巴样细胞及上皮细胞。它们通过结合相应受体激活下游信号通路，如 NF-κB、MAPK 和 C/EBP，诱导抗菌肽、细胞因子和趋化因子的表达[21]。IL-17RA 作为多种 IL-17 配体共用受体，在多种组织和细胞中广泛表达，赋予 IL-17 家族细胞因子多效性。该家族因子主要具有促炎作用，对宿主防御微生物感染及炎症疾病的发展具有至关重要的作用[21][22][23][24]。
图 3. IL-17 家族及其受体[25]。
自免领域明星靶点 IL-17
IL-17A 作为家族中研究最深入的成员，已被确认为银屑病的关键致病因子。IL-17A、 IL-17F 同二聚体和 IL-17A/F 异二聚体与 IL-17RA/RC 受体复合物结合，但结合能力各异：IL-17A/A > IL-17A/F > IL-17F/F。IL-17RA 还作为其他家族成员的辅助受体，凸显其在信号通路中的核心作用[23][26]。IL-17 抑制剂，如伊西贝单抗 (Ixekizumab)、司库奇尤单抗 (Secukinumab) 和 AMG 827 (Brodalumab)，已有效应用于银屑病、银屑病关节炎 (PsA)、强直性脊柱炎 (AS) 和类风湿性关节炎 (RA) 的生物治疗。今年 7 月，国内首款 IL-17A/IL-17F 单抗——比奇珠单抗 (Bimekizumab) 成功上市，并已在多国获准用于治疗中重度斑块型银屑病。
相关细胞因子
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小结
好啦~上期小 M 为大家介绍了 IL-1、IL-2、IL-6 家族，本期与大家探讨的是同样值得关注的 IL-10、IL-12、IL-17 家族，有需要的小伙伴关注收藏，不要错过喔~
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参考文献：
[1] Ouyang W, O’Garra A. IL-10 family cytokines IL-10 and IL-22: from basic science to clinical translation. Immunity. 2019 Apr 16;50(4):871-91.
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[3] Burmeister AR, Marriott I. The interleukin-10 family of cytokines and their role in the CNS. Frontiers in cellular neuroscience. 2018 Nov 27;12:458.
[4] Xuan L, Zhang N, Wang X, Zhang L, Bachert C. IL-10 family cytokines in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: From experiments to the clinic. Frontiers in Immunology. 2022 Aug 8;13:947983.
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[17] Mirlekar B, Pylayeva-Gupta Y. IL-12 family cytokines in cancer and immunotherapy. Cancers. 2021 Jan 6;13(2):167.
[18] Verstockt B, Salas A, Sands BE, Abraham C, Leibovitzh H, Neurath MF, Vande Casteele N. IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2023 Jul;20(7):433-46.
[19] Yang K, Oak AS, Elewski BE. Use of IL-23 inhibitors for the treatment of plaque psoriasis and psoriatic arthritis: a comprehensive review. American journal of clinical dermatology. 2021 Mar;22:173-92.
[20] Teng MW, Bowman EP, McElwee JJ, Smyth MJ, Casanova JL, Cooper AM, Cua DJ. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immune-mediated inflammatory diseases. Nature medicine. 2015 Jul;21(7):719-29.
[21] Gu C, Wu L, Li X. IL-17 family: cytokines, receptors and signaling. Cytokine. 2013 Nov 1;64(2):477-85.
[22] Song X, He X, Li X, Qian Y. The roles and functional mechanisms of interleukin-17 family cytokines in mucosal immunity. Cellular & molecular immunology. 2016 Jul;13(4):418-31.
[23] Huangfu L, Li R, Huang Y, Wang S. The IL-17 family in diseases: from bench to bedside. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023 Oct 11;8(1):402.
[24] Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, Hoth LR, Marr ES, Griffor MC. Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A. Nature communications. 2013 May 21;4(1):1888.
[25] Liu S, Song X, Chrunyk BA, Shanker S, et al. Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A. Nature communications. 2013 May 21;4(1):1888.
[26] Brembilla NC, Senra L, Boehncke WH. The IL-17 family of cytokines in psoriasis: IL-17A and beyond. Frontiers in immunology. 2018 Aug 2;9:1682.
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