前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）通过促进低密度脂蛋白受体（LDLR）降解来调控血脂水平，是降脂药物研发的重要靶点，靶向 PCSK9 的抗体（如依洛尤单抗 Evolocumab）与 siRNA 药物已用于高胆固醇血症的治疗。针对人 PCSK9 的候选药物在普通小鼠体内因种属差异难以有效评价，需要在表达人源 PCSK9 的人源化小鼠上开展体内药效验证，人源化小鼠模型已成为 PCSK9 抑制剂研发中常用的小鼠模型。

该品系通过同源重组，将小鼠 Pcsk9 基因进行人源化修饰。

Fig.1 Detection of human PCSK9 expression in serum of WT C57BL/6 mice and HO hPCSK9 mice by ELISA (n=7 in hPCSK9 group, male).

Abbr.  HO, homozygous; WT, wild type.

Fig.2 Detection of mouse PCSK9 expression in serum of WT C57BL/6 mice and HO hPCSK9 mice by ELISA

Fig.3 Detection of the blood lipid index of (A) TG, (B) TC, (C) HDL-C and (D) LDL-C in chow diet-fed WT mice and HO hPCSK9 mice before treatment. (n=7-8, 6-week-old male mice).

Fig.4 Body weight in chow diet-fed and Evolocumab-treated HO hPCSK9 knockin mice (8 male mice in each group)

Fig.5 Detection of the blood lipid index of (A) TG, (B) T-CHO, (C) HDL-C and (D) LDL-C in chow diet-fed and Evolocumab-treated HO hPCSK9 knockin mice. 

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Fig.6 Liver weight-to-body weight ratio in chow diet-fed HO hPCSK9 knockin mice after 35 days of dosing (8 male mice in each group).

Fig.7 Liver LDLR concentration in chow diet-fed HO hPCSK9 knockin mice after 35 days of dosing (8 male mice in each group, Mean±SEM, t-test, *p<0.05).

官网产品页对该品系进行了表达与药效验证。表达层面，ELISA 检测显示，人源化纯合子小鼠血清中可检测到人 PCSK9（图1）；鼠 PCSK9 仅在野生型小鼠中可检出（图2）。药效层面，官网以依洛尤单抗（Evolocumab）为工具药物，记录了普通饲料喂养下野生型与人源化纯合子小鼠给药前的血脂指标（图3）、依洛尤单抗处理后人源化纯合子小鼠的体重（图4）与血脂指标（图5），以及给药 35 天后肝脏重量占体重比例（图6）与肝脏 LDLR 浓度（图7）。其中，依洛尤单抗处理组与对照组的血脂指标呈现统计学差异（图5）。

上述数据表明，该品系可表达人源 PCSK9 并对靶向 PCSK9 的药物产生相应响应，可用于 PCSK9 抗体、siRNA 等降脂候选药物的体内药效评价。

该品系由南模生物研发，目录号 NM-HU-00075。如需了解该品系的更多信息，可访问南模生物官网（www.modelorg.com）查询。

hPCSK9 人源化小鼠能评价哪些类型的降脂药物？
hPCSK9 人源化小鼠（目录号 NM-HU-00075）表达人源 PCSK9，可用于 PCSK9 抗体、siRNA 等降脂候选药物的体内药效评价。官网产品页已用依洛尤单抗验证该模型的血脂响应，给药后处理组与对照组的血脂指标呈现统计学差异，适合高胆固醇血症相关降脂药物的筛选与验证。

关于南模生物
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于 2000 年 9 月，是上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），专注于模式生物领域，为高校、科研院所及制药企业提供基因修饰动物模型产品与解决方案。咨询电话 400-728-0660。

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