CD8+ T细胞耗竭是肿瘤免疫治疗面临的主要障碍之一。肿瘤内抗原特异性的耗竭CD8+ T细胞大致分为三类：具有干性特征的祖细胞样耗竭T细胞（TPEX）、过渡态中间耗竭T细胞（Int-TEX）和终末耗竭T细胞（TEX）。TPEX细胞可以分化为具有效应功能的Int-TEX细胞，进而走向终末耗竭。如何通过表观遗传层面的调控，促进TPEX细胞向功能更强的状态分化，此前并不清楚。

2026年3月27日，中国科学技术大学李丰银教授团队联合广州医科大学李佳研究员、重庆医科大学黄启钊教授等，在Journal of Experimental Medicine在线发表题为"Targeting Mettl8-Tcf1 axis promotes CD8+ TPEX differentiation and antitumor immunity"的研究论文。研究鉴定出RNA甲基转移酶Mettl8是调控TPEX细胞命运的重要分子：Mettl8一方面通过m3C修饰稳定Tcf7 mRNA，另一方面与Tcf1蛋白相互作用维持Tox基因位点的染色质环，从而维系TPEX干性。靶向Mettl8可促进TPEX向效应样细胞分化，并与抗PD-1治疗产生协同抗肿瘤效果。

南模生物为该研究提供了Mettl8-Flox小鼠。
Mettl8：在干性耗竭T细胞中高表达、随分化递减
研究团队首先重新分析小鼠肿瘤模型的单细胞测序数据，比较TPEX与TEX细胞中RNA甲基转移酶家族的表达，发现Mettl8在TPEX细胞中显著高表达，且随细胞分裂和分化逐渐降低。在非小细胞肺癌患者的单细胞数据中，抗PD-1治疗后干性基因TCF7与METTL8的表达同步下调；进一步分析黑色素瘤、非小细胞肺癌和慢性淋巴细胞白血病患者队列发现，治疗响应者肿瘤浸润T细胞中METTL8的表达低于非响应者。这些结果提示，Mettl8的高表达与T细胞的干性状态密切相关。

双重机制：稳定Tcf7 mRNA并维持Tox基因染色质环
机制上，通过m3C测序与Mettl8结合RNA测序的联合分析，研究团队发现Tcf7等8个基因受Mettl8调控，且Mettl8缺失会加速Tcf7 mRNA的降解，提示Mettl8通过m3C修饰维持Tcf7 mRNA的稳定性。CUT&Tag分析显示，36%的Tcf1结合区域也存在Mettl8结合；免疫共沉淀实验证实Mettl8与Tcf1蛋白直接相互作用。进一步研究发现，Mettl8缺失导致包含Tox基因的染色质环丢失、Tox表达降低。由此，Mettl8通过"稳定Tcf7 mRNA"和"与Tcf1协作维持Tox染色质环"两条途径共同维系TPEX细胞的干性程序。

银杏酸抑制Mettl8，与抗PD-1治疗协同增效
基于Mettl8蛋白依赖SUMO化修饰维持稳定这一特性，研究团队发现已知SUMO连接酶抑制剂银杏酸（GA）可以剂量依赖地降低Mettl8蛋白水平。GA处理显著抑制B16F10黑色素瘤生长，促进瘤内CD8+ T细胞向效应样状态分化，而这些效果在Mettl8缺失细胞中不复出现，证实GA的作用依赖Mettl8。将GA与抗PD-1抗体联用，肿瘤控制效果明显优于任一单药治疗；同样，Mettl8缺失与抗PD-1治疗也表现出协同效应。

综上所述，此研究鉴定出RNA甲基转移酶Mettl8是TPEX细胞命运的重要调控因子，阐明其通过m3C修饰稳定Tcf7 mRNA、并与Tcf1协作维持Tox染色质环的双重机制，并证明小分子抑制剂GA靶向Mettl8可与抗PD-1治疗协同增强抗肿瘤免疫，为优化肿瘤免疫治疗提供了新靶点与新策略。
阅读原文