急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是导致慢性肾病和终末期肾病的重要危险因素，而肾小管上皮细胞的损伤与修复是其中的关键环节。临床上发现，接受抗PD-L1抗体治疗的患者中AKI发病率显著升高，提示程序性死亡配体1（PD-L1）可能在维持肾脏稳态中发挥保护作用。然而，PD-L1在AKI中的确切角色及其机制长期未明。

Cd274-Flox条件敲除验证PD-L1经BRCA1互作促进肾小管修复

 

2026年4月27日，东南大学附属中大医院肾脏内科王彬、刘必成团队在 Advanced Science 在线发表题为"T Cell-Independent Role of PD-L1 in Kidney Repair: Mitigation of Tubular DNA Damage via PD-L1/BRCA1 Interaction Following AKI"的研究论文，揭示了PD-L1通过直接结合BRCA1保护肾小管上皮细胞、减轻DNA损伤进而促进肾脏修复的作用，并提出了一种靶向递送PD-L1的潜在治疗策略。

南模生物为该研究提供了PD-L1基因条件敲除（PD-L1-Flox）小鼠。
研究首先发现，PD-L1主要表达于肾近端小管，在缺血再灌注及顺铂诱导的AKI小鼠模型和AKI患者肾活检样本中均显著上调；且肾脏PD-L1水平与AKI患者血清肌酐呈负相关。为明确其功能，团队构建了肾小管上皮细胞特异性PD-L1敲降小鼠，发现敲降PD-L1会加重缺血再灌注诱导的肾损伤、促进小管细胞凋亡并抑制细胞增殖，表明PD-L1对损伤后的肾小管修复至关重要。

机制上，团队通过多组学分析发现，PD-L1能够与BRCA1直接互作并上调其表达。BRCA1是修复DNA双链断裂的关键蛋白；PD-L1通过这一结合减轻肾小管上皮细胞的DNA损伤，从而保护细胞、维持其增殖能力、抑制凋亡。为证明这一作用独立于经典的T细胞免疫检查点通路，团队进一步使用了T细胞受体α恒定区敲除（Tcra KO）小鼠，结果显示PD-L1的保护效应在缺乏T细胞的小鼠中依然存在，确证其发挥的是T细胞非依赖的保护功能。

在治疗转化层面，团队设计了以CGA（类似CD63结合的靶向肽）功能化的细胞外囊泡递送系统，将PD-L1靶向递送至受损的肾小管上皮细胞。在肾小管特异性PD-L1敲降及T细胞敲除两种AKI模型中，该系统均能有效恢复PD-L1表达、减轻肾小管细胞DNA损伤并改善肾功能。

综上所述，此研究揭示了PD-L1作为肾小管上皮细胞内源性保护因子的新功能：它通过结合BRCA1、减轻DNA损伤来促进肾脏修复，而非依赖其经典的免疫检查点作用。这一发现为理解抗PD-L1治疗相关肾损伤提供了机制依据，也提示PD-L1补充可能成为AKI治疗的新策略。
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