哺乳动物早期胚胎发育经历两次关键的细胞命运决定：第一次在8-16细胞阶段，形成滋养层（TE）与内细胞团（ICM）；第二次在胚胎期3.5天（E3.5），ICM进一步分化为上胚层（EPI）与原始内胚层（PrE）。PrE的形成依赖GATA6等先锋转录因子在短时间内快速上调。然而，这些转录因子蛋白水平如何在命运决定早期被快速提升，一直是发育生物学的关键难题。
 

2026年4月28日，同济大学高绍荣、高亚威团队与北京大学刘军团队在 Nature Communications 在线发表题为"Epitranscriptomic regulation of mRNA stability in pivotal transcription factors modulates the second cell fate decision"的研究论文，揭示了RNA上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰通过调控mRNA稳定性，精细引导第二次细胞命运决定的机制。

南模生物为该研究提供了CAG-GFP绿色荧光报告小鼠。
早期胚胎中mRNA稳定性整体升高，优先稳定PrE相关基因
团队首先对小鼠早期胚胎进行转录组分析，发现从8细胞期到囊胚期，mRNA的整体稳定性明显升高，且这种升高先于谱系快速特化。利用外显子-内含子拆分分析（EISA）等方法，团队确认这一稳定性的提升主要源于转录后调控，而非可变剪接改变。更关键的是，PrE特异基因的稳定程度显著高于EPI或其他谱系基因，提示mRNA稳定性增强主要服务于PrE谱系的发育。

m6A甲基转移酶复合体缺失，损害PrE分化
随后，团队将视角聚焦到m6A修饰。他们发现mRNA稳定性的升高与m6A修饰水平呈正相关，而m6A正是通过其"写入"复合体（MTC）发挥作用。在体外利用全能样细胞和扩展多能干细胞诱导PrE分化的体系中，敲降MTC组分VIRMA或METTL3，均显著抑制PrE谱系细胞的分化、降低GATA6表达，并使细胞向EPI谱系偏移。

体内验证：敲除VIRMA/METTL3破坏胚胎PrE谱系发育
为在体内确证，团队通过向受精卵共注射多条sgRNA与Cas9 mRNA，构建了Virma与Mettl3敲除胚胎。结果显示，敲除任一基因均导致E4.5胚胎中SOX17阳性的PrE谱系细胞显著减少，而EPI（OCT4阳性）细胞增多，ICM总数无明显变化，TE谱系仅轻微减少。这表明m6A的缺失特异性地扰乱了PrE的分化进程。

机制：VIRMA沉积m6A，IGF2BP3识别并稳定靶mRNA
深入机制上，团队证明VIRMA在Gata6等PrE特异转录本上沉积m6A修饰，而m6A"阅读"蛋白IGF2BP3识别这些修饰后，增强了靶mRNA的稳定性并提升蛋白产出，从而促进PrE发育。敲降这些调控蛋白或定点去除Gata6上的m6A，都会在体内外损害PrE分化，并导致囊胚形成与类囊胚发育缺陷。

综上所述，此研究将m6A依赖的转录后调控定位为胚胎发育能力的关键"守门员"，它作用于转录因子上游，精细调节谱系决定的节奏与精度，为干细胞工程及发育缺陷的干预提供了潜在思路。
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