创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是全球致死和致残的主要原因之一，但有效药物仍缺乏。流行病学上，65岁以上患者的住院率最高，死亡率超过年轻人群的两倍，且老年幸存者往往面临明显的生活质量下降。衰老会深刻影响免疫应答，但这一年龄相关变化如何加重TBI预后，机制长期不清。

2026年4月2日，南通大学附属医院神经外科施炜、龚佩佩团队联合北京天坛医院等单位，在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为"Aging-dependent microglial heterogeneity worsens outcomes in models of traumatic brain injury"的研究论文，揭示了衰老TBI脑内以促炎型NLRP3+小胶质细胞为主、年轻脑内以神经保护型溶菌酶+小胶质细胞为主的年龄依赖性分异，并找到转录因子ELF1作为潜在治疗靶点。

南模生物为该研究提供了Cx3cr1-CreERT2小鼠模型​。

衰老TBI脑以促炎型小胶质细胞为主，预后更差
团队对比衰老与年轻小鼠的TBI模型，发现老年TBI脑内主要富集促炎型NLRP3+小胶质细胞，而年轻脑内则以可能具有神经保护作用的溶菌酶（Lysozyme+）小胶质细胞为主。这种年龄依赖的小胶质细胞分异，与老年TBI小鼠更高的死亡率及受损的神经恢复相关。

糖酵解增强与促炎染色质景观耦联
通过整合多组学、代谢组学与表观基因组分析，团队发现NLRP3+小胶质细胞中糖酵解增强与促炎性的染色质开放状态之间存在此前未被认识的联系，提示代谢重塑与表观遗传调控在小胶质细胞衰老中相互耦联。

ELF1驱动促炎型小胶质细胞形成
进一步研究将ELF1鉴定为驱动NLRP3+小胶质细胞形成的关键转录因子。在衰老条件下，ELF1的异常表达促进小胶质细胞向促炎表型转变。敲除ELF1可逆转年龄相关的小胶质细胞功能障碍，并改善TBI预后。

Imeglimin抑制ELF1，改善老年TBI结局
最后，团队报告了临床已批准的抗高血糖药物Imeglimin，这是一种能够穿越血脑屏障的药物，可抑制ELF1、逆转小胶质细胞表型，降低老年TBI小鼠的急性死亡率并促进功能恢复，从而为TBI的转化治疗提供了一条有前景的路径。

综上所述，此研究阐明衰老依赖的TBI结局差异的机制基础，揭示了代谢重编程与表观遗传调控在小胶质细胞衰老中的相互作用，并将ELF1确立为改善TBI预后的潜在治疗靶点。
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