2025 年全球畅销药榜单上，前两名第一次同时被多肽药物包揽：替尔泊肽全年销售额 365.7 亿美元，司美格鲁肽 361 亿美元，双双超越统治榜单多年的 K 药。

这不是偶然。据沙利文数据，全球多肽药物市场规模已从 2019 年的 617 亿美元增至 2024 年的 1096 亿美元，年复合增长率 12.2%；GLP-1 类药物则从 114 亿飙升至 555 亿美元，增速 37.3%。全球上市多肽药物已超过 130 个。

司美格鲁肽、替尔泊肽的爆火，让“多肽”第一次走出专业圈子。但做过多肽研发的人都懂：这条赛道很热，路却一直不好走。

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先说清楚：为什么大家都想做多肽

多肽是由氨基酸连接而成的短链分子，长度介于小分子与蛋白质之间。这个“中间位置”，恰恰是它最大的价值。

比小分子更精准

相比小分子，多肽更适合探索蛋白–蛋白相互作用 (PPI) 这类大结合界面靶点。它们表面平坦、缺乏小分子可结合的“口袋”，一直是公认的难成药靶点；多肽凭借更大的结合面积，实现了小分子难以企及的高特异性。

比抗体更轻巧

相比单克隆抗体，多肽分子量小、结构简单，便于化学合成与快速迭代，生产成本和开发周期都更优。

换句话说，多肽几乎处在“高选择性”和“可成药性”之间的最佳平衡点上。这也是为什么从受体调控、酶抑制到肿瘤靶向，越来越多课题组把候选分子锁定在多肽上。

图 1. 多肽、小分子及生物大分子的特征与开发挑战对比^[1]。

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难在哪儿：三座大山

道理都懂，可真上手做多肽，很快就会撞上三座大山。

第一座山：序列空间是天文数字

天然氨基酸有 20 种。一条由 15 个天然氨基酸组成的线性肽，单从序列组合出发就对应 20¹⁵，约 3.3×10¹⁹(3300万万亿) 种可能性！

再考虑非天然氨基酸、环化与化学修饰，空间还会进一步放大。传统随机文库与经验设计只能覆盖极小一角——像在大海里撒网，网眼再密也捞不全鱼。

第二座山：每一轮试错都是真金白银

多肽合成虽已自动化，但“合成得出来”不等于“有活性”。设计、合成、纯化、测活，每一轮循环都在消耗样品、仪器时间和最宝贵的周期。大量候选最终倒在结合力、选择性或稳定性上，而其中多数本可以不必进入合成管。

第二座山：性质是“跷跷板”

多肽的活性、稳定性、溶解性、半衰期往往互相牵制：提高亲和力，溶解性可能掉下来；环化能锁住构象，却可能改变结合模式。改动 A 位点时，没人能预知 B、C、D 会连锁成什么样。

三座山背后，其实是同一个矛盾：可以尝试的空间太大了，而实验验证太贵了！！！

嘿嘿，这个矛盾，恰好是计算方法最擅长解决的。

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AI 登场：先算，后做

需要先澄清一个误解：AI 多肽设计不是“替代实验”，而是把实验资源集中到最值得验证的少数候选上。

过去几年，三波技术浪潮叠加，让 in silico 多肽设计第一次具备了实用价值：

• 以 AlphaFold 为代表的结构预测，让靶蛋白及其复合物的三维结构不再是黑箱；
• 以 RFdiffusion 为代表的生成式设计，让 AI 不再只是“打分员”，而是能直接“画出”全新骨架和序列的“设计师”；
• 分子对接与动力学模拟的成熟，让候选肽和靶蛋白的结合过程可以在计算机里被“预演”。

接下来，我们主要围绕多肽的生成式设计展开介绍！

基于结构的生成式多肽设计

『DiffPepBuilder 模型：“环化”+“稳定性”』

2024 年，北京大学赖鲁华团队发现直接用大分子模型设计多肽“不好使”，于是收集海量蛋白–多肽相互作用数据，训练出 DiffPepBuilder——专注“环化”与“稳定性”。它能依据靶点结合位点设计序列与结构，并引入二硫键锁定构象 (图 2)，在靶向多肽上的精准度超过通用的 RFdiffusion^[2]。

图 2. DiffPepBuilder 多肽设计流程。模型根据靶蛋白结合位点信息，逐步生成多肽序列与三维结构，并通过二硫键设计进一步提高结构稳定性^[2]。

『PepGLAD 模型：“全原子高精度模拟”』

多肽除主链外还有各类侧链原子。PepGLAD 用几何隐空间技术，先把全原子多肽“压缩”进高维空间扩散组合，再“解压”还原，因此精度极高，甚至能捕捉细微的侧链原子对齐。

如图 3 所示，PepGLAD 能根据不同靶蛋白结合口袋的空间特点，生成与结合位点匹配的多肽序列与三维结构^[3]。

图 3. PepGLAD 靶向多肽设计示意图。左侧展示多肽与靶蛋白结合位点的相互作用，右侧展示不同结合口袋的空间特征及其几何转换过程^[3]。

『RFpeptides 模型：“不依赖任何已知的配体信息”』

环肽设计方面，2024 年诺贝尔化学奖得主 David Baker 团队年底发布的 RFpeptides 更进一步：它不依赖任何已知的配体信息。
面对从未有药物结合的空白靶点，它也能“凭空”设计出高亲和力 (Kd < 10 nM) 的大环肽 binder，把“筛数万亿条文库”缩减为“验证不到 20 条候选”。

如图 4 所示，该方法把 AI 骨架生成、序列设计与结构预测串起来，针对不同靶蛋白设计构象多样的环肽，并实验验证了部分候选的结合能力^[4]。

图 4. RFpeptides 环肽设计流程及结构示例。该方法通过扩散模型生成环肽骨架，结合序列优化与结构预测，筛选能够与目标蛋白结合的候选环肽^[4]。

此外还有 ProteinMPNN (结构约束下的序列优化)、ESM-IF (蛋白语言模型逆向折叠) 、DiffPepDock (复合物结构预测与结合模式优化) 等工具，覆盖生成、优化、预测与评价各环节。

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AI 与多肽：应用案例

案例一｜从 AI 生成到广谱抗菌肽的合成与验证

针对抗菌肽候选空间庞大、活性与安全性难兼顾的问题，Das 等搭建了“AI 生成—计算筛选—合成测试”的流程^[5] (图 5)：先用多肽序列训练生成模型，受控采样约 9 万条候选；再结合抗菌潜力、广谱性、结构与毒性预测初筛，并用粗粒化分子动力学评价其与细菌膜的作用，最终选 20 条合成验证。

整个流程从数据整理到实验确认约 48 天。作者最终获得 YI12 与 FK13 两条主要活性肽，并完成抗菌谱、溶血、小鼠急性毒性与耐药性评价^[5]。这套流程的价值在于：把海量计算候选收敛成少量可合成分子，再用实验确认。

图 5. AI 辅助抗菌肽发现的流程与时间线。

研究依次开展数据整理、生成模型训练与评价、受控序列生成、计算筛选以及化学合成和实验测试，整体流程约耗时 48 天^[5]

案例二｜AI 辅助筛选兼具自组装能力与抗菌功能的多肽材料

自组装多肽的功能不仅取决于序列，也受化学修饰与组装行为影响。Liu 等把多肽序列与 11 类 N 端自组装基团组合，建立含修饰与活性信息的数据集 (图 6a)，再借预训练与迁移学习构建活性预测模型 (图 6b)。

预测结果再与实验衔接 (图 6c)：自组装表征、抗菌测试、溶血与细胞毒性逐层优选。作者合成测试 140 条候选，其中 121 条对至少一种受试菌有活性，筛得代表多肽 p45，后续动物感染实验显示其治疗潜力^[6]。

图 6. 自组装抗菌肽材料的计算设计、筛选与验证流程。a 为序列、修饰基团及活性数据构建；b 为预训练与迁移学习；c 为模型预测与实验筛选的衔接；d 为后续体内外功能评价^[6]

案例三｜以实验数据驱动 AI 设计核酸递送分子

反义寡核苷酸能调控 RNA 剪接，却难以高效进入细胞核。Schissel 等先合成测试 600 种反义核酸–递送分子偶联物，以 EGFP 荧光建立序列–活性数据集；随后“生成器提序列—预测器估活性—遗传算法迭代优化”，从数百条预测中选出 12 条，经自动化固相合成与 PMO 偶联得到 Mach 系列分子。部分 Mach–PMO 的递送活性超过已知穿膜肽^[7]。

图 7. 实验数据驱动的核酸递送分子设计流程。a–c 为模块化分子库、递送功能检测和标准化数据集；d 为生成、活性预测与遗传算法优化的计算循环；e 为设计所得 Mach 分子与已有穿膜肽及起始分子库的活性比较。活性以相对于单独使用 PMO 的荧光读出表示^[7]

AI 在多肽研发中的应用已覆盖抗菌肽发现、自组装材料设计与核酸递送分子优化。序列生成、活性预测与计算筛选能缩小筛选范围——但候选的真实表现，仍要交给实验。

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MCE 多肽智算服务：按需定制！

MCE 多肽智算服务融合 AI 生成、结构预测与分子模拟，为多肽候选分子的设计与优选提供支撑。

图 8. MCE 多肽智算服务的多阶段计算设计与筛选流程。

涵盖靶点与位点解析、AI 骨架及序列设计、结构预测、对接与动力学模拟、多维度筛选及候选推荐六个阶段。

服务面向靶点结合肽从头设计、已知先导肽优化及环肽研究，可按靶点结构特征、研究基础与预期功能定制计算方案。

【启动阶段】

结合靶标信息、已知结合位点、先导序列与实验条件，明确设计目标与评价标准，选用匹配的方法。

【推进阶段】

『按需组合计算方法，注重反馈与细节优化』

• 对具有明确结合界面的靶点，围绕关键位点开展骨架与序列设计；
• 对已有先导肽的项目，结合已知构效关系做序列优化与局部结构调整；
• 对结构信息有限、构象柔性高或含特殊修饰的体系，先评估方法适用性，再定建模策略与筛选路径。

按研究目标组合结构预测、分子对接、动力学模拟与性质预测，使评价指标与项目需求匹配。

项目推进重视阶段性沟通：核查关键结构假设、约束条件与筛选依据，并据中间结果调整参数与候选序列，关键设置全程留痕、可追溯。

【结果交付】

『交付科研可解释的候选结果』

MCE 多肽智算服务按项目目标与定制方案，明确交付内容、候选数量与评价指标。

• 交付可包括靶点与位点分析、候选序列及基础性质、代表性三维构象、潜在结合模式、关键相互作用残基，以及分层筛选依据与候选优先级。
• 候选清单规模可按研究需求与实验安排确定，并说明关键计算设置、评价依据与适用范围。
• 对高度柔性、受体构象不明或含非天然修饰的体系，启动前先评估方法适用性，推进中结合中间结果复核调整。
• 计算结果用于支持候选选择与实验方案制定；结合能力、活性与安全性仍需实验确认。具备反馈条件的项目可据实测结果修正假设与筛选标准。

产品推荐：

MCE 多肽智算服务 (AI-Powered Peptide Design Service)

面向靶向多肽从头设计、先导肽优化及环肽研究，结合 AI 设计、结构预测、对接与多维筛选，提供定制方案、候选序列及优化建议。

HY-L110 环肽库 (Cyclic Peptide Library)

MCE 提供 96 种环肽化合物，覆盖多种生物活性类型，支持多肽药物开发、靶点研究及 PPI 调控研究。

HY-L105 多肽库 (Peptide Library)

多肽广泛参与信号传导与细胞调控，在药物研发、疫苗研究及靶点验证中应用广泛。MCE 提供 2,597 种多肽化合物，涵盖生物活性多肽、氨基酸衍生物及阻断多肽等。

HY-L255 二肽化合物库 (Dipeptide Compound Library)

二肽由两个氨基酸组成，结构简单、易于修饰，部分二肽具有抗炎、抗氧化、抗菌及免疫调节等活性，在药物开发与生命科学研究中颇具潜力。

HY-LD005 DEL D Kit DNA 编码环肽库 (DEL D Kit Cyclic Peptide Library)

DNA 编码环肽库 (DEL) 结合环肽的结构多样性与 DNA 编码的高通量优势，可用于 PPI 及难成药靶点的先导发现。MCE DEL 环肽库含 8 个子库、约 12 亿种化合物。

Semaglutide 抗体 (HY-P810528)

Semaglutide 抗体是一个兔来源、无偶联标记、抗 Semaglutide 的 IgG 多克隆抗体。

Tirzepatide 抗体 (HY-P811650)

Tirzepatide Antibody 是一个兔来源、无偶联标记、抗Tirzepatide 的多克隆抗体。

参考文献：

[1] Wang L, et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7:48.
[2] Wang F, et al. Target-Specific De Novo Peptide Binder Design with DiffPepBuilder. Journal of Chemical Information and Modeling. 2024;64(24):9135–9149.
[3] Kong X, et al. Full-Atom Peptide Design with Geometric Latent Diffusion. Advances in Neural Information Processing Systems. 2024;37:74808–74839.
[4] Rettie SA, et al. Accurate de novo design of high-affinity protein-binding macrocycles using deep learning. Nature Chemical Biology. 2025;21:1948–1956.
[5] Das P, et al. Accelerated antimicrobial discovery via deep generative models and molecular dynamics simulations. Nature Biomedical Engineering. 2021;5:613–623.
[6] Liu H, et al. De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning. Nature Materials. 2025;24:1295–1306.
[7] Schissel CK, et al. Deep learning to design nuclear-targeting abiotic miniproteins. Nature Chemistry. 2021;13:992–1000.