核糖核酸酶5（ribonuclease 5, RNase5），又名血管生成素（angiogenin），长期被视为促癌因子：它诱导肿瘤血管生成、加速肿瘤细胞增殖、促进迁移与侵袭。但这些结论主要来自体外内皮细胞或肿瘤细胞以及体内异种移植模型，在正常细胞向肿瘤细胞转变的过程中，RNase5 的定位与作用并不清楚。RNase5 在肠隐窝中高表达，但其在肠道肿瘤起始中的作用尚未被探索。

图. Cancer Research论文首页 肠道肿瘤小鼠模型 RNase5抑制腺瘤

2026年2月24日，浙江大学医学院许正平团队联合浙江大学癌症研究院、良渚实验室等在 Cancer Research 在线发表题为"Ribonuclease 5/Angiogenin Suppresses Intestinal Tumor Initiation by Maintaining Crypt Homeostasis"的研究论文。此研究表明，与其在已成瘤阶段的功能相反，RNase5 对肠道肿瘤起始呈剂量依赖的抑制作用：胞质中的 RNase5 产生应激诱导的 tRNA 片段（tiRNAs），限制整体蛋白合成，从而约束隐窝干细胞与转运扩增细胞的过度增殖。

南模生物为该研究提供了Apc-L850X小鼠模型（目录号：NM-KI-200001）。

敲掉RNase5，自然衰老的小鼠也长腺瘤

研究团队构建了血清与肠道组织中均检测不到RNase5 的敲除小鼠。出人意料的是，在正常衰老过程中，敲除小鼠小肠与大肠腺瘤的发生率显著升高，26 只中有 14 只成瘤，而野生型 26 只中仅 1 只。

团队进一步在三种模型中验证。在Apc-L850X（论文中记作 ApcMin/+）模型中，RNase5 缺失组约 190 天内有 61.54% 死于肠道腺瘤，对照组仅 7.69%。在氧化偶氮甲烷（azoxymethane, AOM）模型与 AOM 联合葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate, DSS）模型中，缺失组的肿瘤数目与体积同样升高；杂合子 RNase5+/− 小鼠则呈居中的肿瘤负荷，提示该作用呈剂量依赖。

它管的是隐窝里的干细胞与转运扩增细胞

隐窝-绒毛结构未见明显改变，但敲除小鼠各年龄阶段的隐窝深度均明显深于野生型。免疫组化显示代表肠道干细胞的 OLFM4 阳性细胞与主要代表转运扩增（transit amplifying, TA）细胞的 Ki67 阳性细胞约高出 30%，代表潘氏细胞的 LYZ 阳性细胞则没有显著差异。借助 Lgr5-eGFP-CreERT 小鼠做流式计数，结论一致：Lgr5-eGFP 高表达的干细胞与低表达的 TA 细胞显著增多、S/G2/M 期比例升高，Lgr5-eGFP 阴性的潘氏细胞两项均无显著差异。类器官实验中，野生型的形成效率随增龄下降，敲除组维持不降、出芽与细胞数更多。

回补实验给出功能要件：只有野生型RNase5 与 R33A 突变体能剂量依赖地逆转上述过度增殖表型，核酸酶活性缺陷的 K40I 与细胞结合缺陷的 R66A 均无效，提示核酸酶活性与胞质定位两者缺一不可。

机制在翻译这一层：tiRNA 少了，蛋白合成就失控

嘌呤霉素掺入与多聚核糖体分析显示，敲除隐窝的整体蛋白合成增强、结合mRNA 的核糖体更多；标记新生肽链可见，干细胞与 TA 细胞中新合成蛋白明显增多，潘氏细胞则没有。核糖体谱与 mRNA 测序表明，这些改变与相应 RNA 水平并不呈正相关：Wnt 通路核心组分 β-catenin 的转录本水平几乎不变，但敲除后结合其 mRNA 的核糖体增多，蛋白水平与下游 c-MYC 表达随之升高。敲除隐窝中 25–45 nt 区段的小 RNA 整体减少，测序确认 tiRNA 下调。将正常隐窝中高表达的 5'-tiRNA-Trp-CCA 与 5'-tiRNA-Asp-GTC 转染入类器官，可把其生长与细胞数压回野生型水平。

补充RNase5 或 tiRNA，可在起始阶段减少腺瘤

对6 周龄 Apc-L850X 小鼠腹腔注射重组 RNase5、持续 6 周，腺瘤数目与体积显著减少；R33A 同样有效，K40I 与 R66A 则未表现出抑瘤作用。以小 RNA 纳米递送系统将两种模式 tiRNA 经灌胃送入小鼠小肠，同样显著抑制了肿瘤起始。人群层面，嘉善队列的巢式病例对照研究显示，39 例后续确诊结直肠癌者的基线血清 RNase5 中位浓度显著低于匹配对照（267.19 对 382.98 ng/mL）；UK Biobank 的外部验证方向一致。

综上所述，此研究表明RNase5 在正常肠道中扮演抑癌角色：胞质中的 RNase5 通过生成 tiRNA 把蛋白合成限制在适当水平，维持隐窝干细胞与 TA 细胞的增殖速率；该功能失常则增殖失控、肿瘤起始。需要注意的是，作者同时观察到在肠道肿瘤已发生之后再给予外源 RNase5 反而加速肿瘤生长，提示其作用依赖干预时机。此研究为结直肠癌的风险评估与早期预防提供了新思路。