跨膜蛋白质全面解析：CD9的特点、功能及在肿瘤和白血病治疗中的应用
2023-09-19 来源:安捷伦seahorse 点击次数:5229
活力9月 · 共话CD9
Something About CD9
九月来了，你想到什么呢？
是新鲜活力的开学季
是满街的桂花香甜
是自在惬意的秋色
还是一晃就来到一年的三分之二呢
同样是九月
可能每个人的感受不一样
同样是CD9
可能每位小伙伴所关注和应用的重点也不一样
整理一点小料，一起云赏CD9吧！
01# HAHA
原来你是这样的CD9
CD9存在于人体多种细胞胞膜以及细胞外囊泡膜上，参与到细胞间接触、细胞与细胞外基质相互作用、整合素依赖性细胞迁移、信号传导、膜融合、细胞凋亡、炎症、增殖和分化等多种生命活动过程，参与多种疾病如感染、肿瘤、炎症等的发生和进展。
图1. 四跨膜蛋白CD9有四个跨膜结构域，一个短的细胞外环（EC1，SEL）和一个长的细胞外环(EC2，LEL)、细胞质N端和C端结构域。
急性白血病免疫分型
CD9常常应用于白血病免疫分型检测方案中。部分急性髓系白血病（AML）肿瘤细胞CD9阳性表达较为常见，尤其急性早幼粒细胞白血病（APL）中CD9常表现为高表达。APL具有独特免疫表型特点：SSC偏大，CD34和HLA-DR表达缺失，表达或强表达CD33，均一表达CD13、CD9、CD123，可伴有CD56、CD7、CD2等的跨系表达。
图3. 急性早幼粒细胞白血病患者的抗原表达情况，其中96%的APL患者CD9为中到高表达
图4. 典型的APL流式表型
另外，肥大细胞白血病属于系统性肥大细胞增多症的一种罕见的亚型。正常的肥大细胞表达CD9、CD13、CD33、CD117、CD203c、CD45，肿瘤性的肥大细胞除表达以上标志外，还表达CD2 和（或）CD25，CD30。联合这些marker，可以帮助我们对肥大细胞进行良恶性的鉴别。
03# 一言难尽
跟实体肿瘤的相爱相杀
在实体瘤中，CD9具有多重作用，与肿瘤促进和抑制机制均有关。一方面，CD9作为肿瘤抑制因子或肿瘤促进剂的影响肿瘤发生或转移；另一方面，CD9 的影响肿瘤转移级联，如原发性肿瘤逃逸、内渗、外渗、定植和继发性肿瘤的生长；最后，CD9 也可能促进肿瘤血管和淋巴管生成，从而影响肿瘤的复发、进展和定植。
04# 说正经的
CD9和外泌体这对CP很好磕
无论是做基础研究、临床诊疗或是药物开发，外泌体或许是一个通往成功的“载体”。这是因为外泌体除了天然富含蛋白质、脂质、核酸等物质，也可以人工制备成药物递送系统，因此有潜力成为预后监测、药物靶向传递系统以及疾病早期诊断和筛查的新型标志物。CD9存在于质膜、内吞室、细胞核、小胞外囊泡，并随之释放入各种体液中，因此CD9和两外两个跨膜四蛋白CD63、CD81被广泛认为是外泌体的经典标志物。
图7. 多色结构照明显微镜（SIM）免疫荧光显示外泌体定位于DAPI+微核，同时表达CD63和CD9
05# 过过招呗
管你是细菌还是病毒
CD9作为传染病的宿主因子，与其他四跨膜蛋白以及在称为富含四跨膜蛋白的微结构域 (TEM)的不同跨膜和胞内蛋白相互作用，从而参与和发挥多种病原体的感染过程。如CD9 通过改变质膜的结构组织和可塑性，参与病毒的膜融合、病毒出芽和颗粒释放，与非包膜病毒（人乳头瘤病毒（HPV））和包膜病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）、寨卡病毒、甲型流感病毒（IAV）和冠状病毒等的感染和发病密切相关，因此深入研究四跨膜蛋白CD9在病毒感染中的作用机制将有助于采取更有针对性的方法来治疗疾病。
06# 长本事了
那些年CD9的临床试验
在clinical trials上检索到以下12项与CD9相关的临床试验研究，涉及到血液肿瘤、Ⅰ型糖尿病、实体瘤、系统性硬化症等多种疾病类型以及实体瘤抗体药物的研发，促进CD9检测在疾病诊断治疗、预后监测和早期筛查等的方面应用。
写到最后，不管几月几日，日日是好日，不管是CD几，都是小宝藏。
最后的最后，送给看到这里的小伙伴一段美好的话：九月并不坏呀！最热的天气已经过了，气温开始转凉，是最美丽的秋天，有最好的月亮。——林清玄《九月很好》
此文仅供科普，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
参考文献：
1. Xu F, Yin CX, Wang CL, et al,. Immunophenotypes and immune markers associated with acute promyelocytic leukemia prognosis. Dis Markers. 2014;2014:421906. doi: 10.1155/2014/421906. Epub 2014 Jun 19. PMID: 25045197; PMCID: PMC4089198.
2. https://www.flowcytometrynet.com/apl
3. Ondruššek R, Kvokačková B, et al,. Prognostic value and multifaceted roles of tetraspanin CD9 in cancer. Front Oncol. 2023 Mar 17;13:1140738. doi: 10.3389/fonc.2023.1140738. PMID: 37007105; PMCID: PMC10063841.
4. Baghban N, Kodam SP, Ullah M (2023) Role of CD9 Sensing, AI, and Exosomes in Cellular Communication of Cancer. Int J Stem Cell Res Ther 10:079. doi.org/10.23937/2469-570X/1410079
5. Jeppesen DK, Fenix AM, Franklin JL, et al,. Reassessment of Exosome Composition. Cell. 2019 Apr 4;177(2):428-445.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.029. PMID: 30951670; PMCID: PMC6664447.
6. New, C.; Lee, Z.-Y.; Tan, K.S.; Wong, A.H.-P.; Wang, D.Y.; Tran, T. Tetraspanins: Host Factors in Viral Infections. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11609. https://doi.org/10.3390/ijms222111609
7.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=CD9&cntry=&state=&city=&dist=
关于安捷伦细胞分析
安捷伦细胞分析平台包括xCELLigence RTCA实时细胞分析仪、Novocyte系列流式细胞仪、Seahorse能量代谢分析仪以及Synergy系列微孔板检测和Cytation 系列细胞微孔板成像。安捷伦细胞分析平台聚焦细胞基因治疗产品的开发全程，作为适配新一代疗法的强大分析工具，提供多方位的细胞效力检测和深度的细胞分析，并致力于研发、生产质控以及临床的全方位检测与分析。
Something About CD9
九月来了，你想到什么呢？
是新鲜活力的开学季
是满街的桂花香甜
是自在惬意的秋色
还是一晃就来到一年的三分之二呢
同样是九月
可能每个人的感受不一样
同样是CD9
可能每位小伙伴所关注和应用的重点也不一样
整理一点小料，一起云赏CD9吧！
01# HAHA
原来你是这样的CD9
CD9存在于人体多种细胞胞膜以及细胞外囊泡膜上，参与到细胞间接触、细胞与细胞外基质相互作用、整合素依赖性细胞迁移、信号传导、膜融合、细胞凋亡、炎症、增殖和分化等多种生命活动过程，参与多种疾病如感染、肿瘤、炎症等的发生和进展。
图2. CD9的基本信息一览
02# 有你真好啊急性白血病免疫分型
CD9常常应用于白血病免疫分型检测方案中。部分急性髓系白血病（AML）肿瘤细胞CD9阳性表达较为常见，尤其急性早幼粒细胞白血病（APL）中CD9常表现为高表达。APL具有独特免疫表型特点：SSC偏大，CD34和HLA-DR表达缺失，表达或强表达CD33，均一表达CD13、CD9、CD123，可伴有CD56、CD7、CD2等的跨系表达。
图4. 典型的APL流式表型
另外，肥大细胞白血病属于系统性肥大细胞增多症的一种罕见的亚型。正常的肥大细胞表达CD9、CD13、CD33、CD117、CD203c、CD45，肿瘤性的肥大细胞除表达以上标志外，还表达CD2 和（或）CD25，CD30。联合这些marker，可以帮助我们对肥大细胞进行良恶性的鉴别。
03# 一言难尽
跟实体肿瘤的相爱相杀
在实体瘤中，CD9具有多重作用，与肿瘤促进和抑制机制均有关。一方面，CD9作为肿瘤抑制因子或肿瘤促进剂的影响肿瘤发生或转移；另一方面，CD9 的影响肿瘤转移级联，如原发性肿瘤逃逸、内渗、外渗、定植和继发性肿瘤的生长；最后，CD9 也可能促进肿瘤血管和淋巴管生成，从而影响肿瘤的复发、进展和定植。
图5. CD9参与肿瘤的促进和抑制过程
04# 说正经的
CD9和外泌体这对CP很好磕
无论是做基础研究、临床诊疗或是药物开发，外泌体或许是一个通往成功的“载体”。这是因为外泌体除了天然富含蛋白质、脂质、核酸等物质，也可以人工制备成药物递送系统，因此有潜力成为预后监测、药物靶向传递系统以及疾病早期诊断和筛查的新型标志物。CD9存在于质膜、内吞室、细胞核、小胞外囊泡，并随之释放入各种体液中，因此CD9和两外两个跨膜四蛋白CD63、CD81被广泛认为是外泌体的经典标志物。
图6. 外泌体的形成过程和标志物及内容物
05# 过过招呗
管你是细菌还是病毒
CD9作为传染病的宿主因子，与其他四跨膜蛋白以及在称为富含四跨膜蛋白的微结构域 (TEM)的不同跨膜和胞内蛋白相互作用，从而参与和发挥多种病原体的感染过程。如CD9 通过改变质膜的结构组织和可塑性，参与病毒的膜融合、病毒出芽和颗粒释放，与非包膜病毒（人乳头瘤病毒（HPV））和包膜病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）、寨卡病毒、甲型流感病毒（IAV）和冠状病毒等的感染和发病密切相关，因此深入研究四跨膜蛋白CD9在病毒感染中的作用机制将有助于采取更有针对性的方法来治疗疾病。
图8. HPV感染与四跨膜蛋白CD9、CD63
图9. HIV感染与四跨膜蛋白CD9、CD63、CD81和CD151
06# 长本事了
那些年CD9的临床试验
在clinical trials上检索到以下12项与CD9相关的临床试验研究，涉及到血液肿瘤、Ⅰ型糖尿病、实体瘤、系统性硬化症等多种疾病类型以及实体瘤抗体药物的研发，促进CD9检测在疾病诊断治疗、预后监测和早期筛查等的方面应用。
图10. CD9相关的临床试验
结论写到最后，不管几月几日，日日是好日，不管是CD几，都是小宝藏。
最后的最后，送给看到这里的小伙伴一段美好的话：九月并不坏呀！最热的天气已经过了，气温开始转凉，是最美丽的秋天，有最好的月亮。——林清玄《九月很好》
此文仅供科普，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其它实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。
参考文献：
1. Xu F, Yin CX, Wang CL, et al,. Immunophenotypes and immune markers associated with acute promyelocytic leukemia prognosis. Dis Markers. 2014;2014:421906. doi: 10.1155/2014/421906. Epub 2014 Jun 19. PMID: 25045197; PMCID: PMC4089198.
2. https://www.flowcytometrynet.com/apl
3. Ondruššek R, Kvokačková B, et al,. Prognostic value and multifaceted roles of tetraspanin CD9 in cancer. Front Oncol. 2023 Mar 17;13:1140738. doi: 10.3389/fonc.2023.1140738. PMID: 37007105; PMCID: PMC10063841.
4. Baghban N, Kodam SP, Ullah M (2023) Role of CD9 Sensing, AI, and Exosomes in Cellular Communication of Cancer. Int J Stem Cell Res Ther 10:079. doi.org/10.23937/2469-570X/1410079
5. Jeppesen DK, Fenix AM, Franklin JL, et al,. Reassessment of Exosome Composition. Cell. 2019 Apr 4;177(2):428-445.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.029. PMID: 30951670; PMCID: PMC6664447.
6. New, C.; Lee, Z.-Y.; Tan, K.S.; Wong, A.H.-P.; Wang, D.Y.; Tran, T. Tetraspanins: Host Factors in Viral Infections. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11609. https://doi.org/10.3390/ijms222111609
7.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=CD9&cntry=&state=&city=&dist=
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