免疫检查点阻断（ICB）是一种新兴的癌症免疫疗法，但仅有部分患者对治疗产生应答。免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成是影响其疗效的原因之一，因此，逆转免疫抑制屏障也是当前研究的热点。制仍未被阐明。

近日，中国科学院纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室王海/聂广军，重庆医科大学冉海涛等人组成的联合研究团队，共同开发了一种 利用金属离子螯合的L-苯丙氨酸纳米（L-Phe）结构，通过调节离子流动来激活免疫细胞，重塑免疫抑制肿瘤微环境，以增强ICB疗效。研究中还使用了陶术的 Methyl-β-cyclodextrin 哦~

▲研究示意图

▲Mg2+、Fe2+或Zn2+与l-Phe自组装形成纳米球、纳米针或纳米片结构

这些纳米结构在不同温度、活性氧和血清中保持稳定，但 在酸性环境中会解体。它们对多种细胞类型表现出较低的细胞毒性，主要通过氨基酸转运体被细胞摄取，而短期饥饿（STS）可增强这种摄取。模拟研究表明，金属离子螯合的 L-Phe 二聚体是最稳定的构象，并且能够打开钾离子通道 Kv1.3。

L-Phe对骨髓树突状细胞（BMDCs）成熟和免疫反应的影响
研究人员从骨髓中分离出树突状细胞（BMDCs），并将其与纳米结构共同孵育，在正常或 STS 培养后进行 RNA 测序分析。

结果显示，这些纳米结构，特别是 Ph-Zn 纳米片，显著改变了 BMDCs 的基因表达模式，尤其是与钾离子、钙离子通道、炎症小体和炎症反应相关的基因。此外，L-Phe 处理促进了钾的外流和钙的内流，激活了 NLRP3 炎症小体和 NF-κB 通路，增强了炎症因子（如IL-1β和TNF）的分泌。

▲对金属离子螯合L-Phe纳米结构处理的骨髓来源树突状细胞（BMDCs）分析

此外，Ph-Zn 纳米片处理的 BMDCs 显示出更高的共刺激分子（如CD40、CD80、CD86和MHC-I）表达，表明细胞成熟度提高。也就是说，金属离子螯合纳米结构可通过调节电生理行为和炎症反应来促进 DCs 的成熟。
 

▲纳米结构通过NLRP3炎性体和NF-κB途径触发BMDC成熟的机制

▲纳米结构增强ICB治疗

小结
综上，该研究合成了不同形状的金属离子螯合 L-Phe 纳米结构，发现这些纳米结构在树突状细胞（DCs）中的细胞摄取受其形状影响显著。特别是 Ph-Zn 纳米片的细胞内化效果最佳，能够强烈调节 Kv1.3 电流，并有效激活 NLPR3-炎症小体和钙介导的 NF-κB 通路。

此外，STS 处理能促进纳米结构的细胞摄取和淋巴结递送。Ph-Zn 纳米片与 aPD1 结合，能够有效逆转免疫抑制的肿瘤微环境，并在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长。展示了通过调节离子流动来激活免疫细胞用于癌症治疗的潜力。

科研助力
目前，癌症免疫疗法主要有过继细胞疗法、免疫检查点阻断剂、非特异性免疫刺激和癌症疫苗等，大部分都是通过调节T 细胞受体信号或使用天然的生物分子和相关肿瘤抗原的单克隆抗体刺激免疫系统的识别。为方便从事癌症免疫疗法相关研究的科研用户，TargetMol 精心收集了449 种靶向肿瘤免疫治疗靶点的已知活性小分子组成肿瘤免疫治疗小分子化合物库 希望能为您的科研助一臂之力！

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01758-3