CH-223191的作用机理及在免疫调节与肿瘤研究中的应用
2025-08-15 来源:本站 点击次数:56
芳烃受体（AhR）是一种配体依赖性转录因子，能够感知多种外源性和内源性分子，在细胞的生长、分化、代谢以及对环境刺激的响应等诸多生物学过程中扮演着重要角色。异常的AhR信号通路与多种疾病的发生发展相关，如肿瘤、炎症性疾病以及神经退行性疾病等。CH-223191（AbMole，M7727）作为一种高效且特异的AhR拮抗剂，为深入研究AhR信号通路以及相关疾病机制提供了重要手段，在科研领域得到了广泛应用与深入探究[1]。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、CH-223191的作用机理
在正常生理状态下，AhR存在于细胞质中，与热休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侣蛋白形成复合物。当配体（如二恶英，TCDD）与AhR结合后，复合物发生构象改变，AhR脱离复合物并转位进入细胞核，在细胞核内与 ARNT结合形成异二聚体，随后结合到靶基因启动子区域的二恶英响应元件（DREs），或异生素反应元件（XRE）上，调控基因表达。CH-223191（AbMole，M7727）能够阻断TCDD介导的AhR核转位过程，使AhR无法进入细胞核与 ARNT 结合，从而抑制了AhR与DNA的结合能力。这一过程是由于CH-223191与AhR结合后，改变了AhR的构象，使其无法正常脱离伴侣蛋白复合物进行核转位，最终导致AhR信号通路的下游基因无法被激活转录[1]。
二、CH-223191的科研应用
1. CH-223191作为免疫调控机制研究的分子工具
AhR在免疫细胞分化与功能调控中扮演核心角色。CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR对T细胞亚群分化的影响。例如AhR激活可促进Th17细胞分化，而CH-22319通过阻断AhR，抑制IL-17分泌，同时增强Foxp3+调节性T细胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的调控网络。在肿瘤微环境研究中，CH-22319被用于验证MerTK+巨噬细胞通过AhR-ALKAL1轴促进黑色素瘤进展的机制[2]。此外，CH-22319通过抑制AhR，可阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并降低PD-L1表达，为肿瘤免疫逃逸研究提供新视角[3]。CH-22319还可抑制AhR介导的IDO1表达，阻止色氨酸代谢向犬尿氨酸途径偏移，从而恢复T细胞增殖能力，为疫苗佐剂开发提供帮助[4]。
2. CH-223191用于动物疾病模型研究
在肥胖诱导的脂肪组织炎症模型中，AhR通过调控芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）影响线粒体功能。CH-223191（AbMole，M7727）可逆转高脂饮食诱导的小鼠线粒体呼吸链复合物活性下降，为代谢综合征研究提供干预靶点[5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加剧α-突触核蛋白聚集。CH-22319通过抑制小胶质细胞AhR，减少神经炎症因子释放，延缓多巴胺能神经元丢失，为神经保护策略的开发提供线索[7]。在肺纤维化进程中，AhR通过调控TGF-β1/Smad通路促进成纤维细胞活化。CH-22319可抑制胶原沉积，改善博来霉素（Bleomycin）诱导的小鼠肺组织纤维化[8]。
3. CH-223191用于环境污染造成的细胞毒性研究
在环境污染物造成的毒性机理探究中，CH-223191（AbMole，M7727）被广泛用于验证AhR介导的毒性效应。例如，二恶英（TCDD）等持久性有机污染物通过激活AhR诱导细胞色素P450酶系表达，导致氧化应激与DNA损伤。CH-22319可特异性阻断TCDD与AhR的结合，抑制下游CYP1A1等基因的转录激活。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例详解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大学、上海市眼眶疾病与眼肿瘤重点实验室的研究人员在上述论文中探究了青光眼相关的视网膜神经变性机制，并研究了色氨酸代谢物及芳基烃受体（AhR）在调控视网膜局部炎症中的作用。研究发现青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代谢物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平显著降低，视网膜中AhR表达减少；色氨酸代谢物ITE（内源性AhR激动剂）可通过激活AhR，抑制视网膜缺血再灌注（IR）损伤小鼠模型中的局部炎症，减少视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡，保护视网膜结构。在分子机制上，研究团队发现ITE通过激活小胶质细胞中的AhR，抑制LPS诱导的ERK和NF-κB通路激活，减少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）释放，同时增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的CH-223191（AbMole，M7727）作为AhR拮抗剂，主要用于验证 ITE 的作用是否依赖 AhR 激活；结果表明在动物模型中，CH-223191 可削弱ITE对IR诱导的视网膜结构损伤（如内丛状层、视网膜神经纤维层变薄）的缓解作用，减少 RGCs的 保护效果。在 BV2 小胶质细胞中，CH-223191 可逆转 ITE 对 LPS 诱导的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，证明 ITE 的抗炎和神经保护作用依赖于 AhR 激活[9]。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
[7] A. González-Alonso, P. Pérez-López, A. Varela-López, et al., [Experimental evidence on the role of different types unsaturated fats in the diet on ageing], Revista espanola de geriatria y gerontologia 50(6) (2015) 285-8.
[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
一、CH-223191的作用机理
在正常生理状态下，AhR存在于细胞质中，与热休克蛋白90（HSP90）、XAP2、P23和Src等伴侣蛋白形成复合物。当配体（如二恶英，TCDD）与AhR结合后，复合物发生构象改变，AhR脱离复合物并转位进入细胞核，在细胞核内与 ARNT结合形成异二聚体，随后结合到靶基因启动子区域的二恶英响应元件（DREs），或异生素反应元件（XRE）上，调控基因表达。CH-223191（AbMole，M7727）能够阻断TCDD介导的AhR核转位过程，使AhR无法进入细胞核与 ARNT 结合，从而抑制了AhR与DNA的结合能力。这一过程是由于CH-223191与AhR结合后，改变了AhR的构象，使其无法正常脱离伴侣蛋白复合物进行核转位，最终导致AhR信号通路的下游基因无法被激活转录[1]。
图 1. AHR的作用机制[1]
二、CH-223191的科研应用
1. CH-223191作为免疫调控机制研究的分子工具
AhR在免疫细胞分化与功能调控中扮演核心角色。CH-223191（AbMole，M7727）被用于解析AhR对T细胞亚群分化的影响。例如AhR激活可促进Th17细胞分化，而CH-22319通过阻断AhR，抑制IL-17分泌，同时增强Foxp3+调节性T细胞比例，揭示AhR在自身免疫疾病中的调控网络。在肿瘤微环境研究中，CH-22319被用于验证MerTK+巨噬细胞通过AhR-ALKAL1轴促进黑色素瘤进展的机制[2]。此外，CH-22319通过抑制AhR，可阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，并降低PD-L1表达，为肿瘤免疫逃逸研究提供新视角[3]。CH-22319还可抑制AhR介导的IDO1表达，阻止色氨酸代谢向犬尿氨酸途径偏移，从而恢复T细胞增殖能力，为疫苗佐剂开发提供帮助[4]。
2. CH-223191用于动物疾病模型研究
在肥胖诱导的脂肪组织炎症模型中，AhR通过调控芳香烃受体核转位蛋白（ARNT）影响线粒体功能。CH-223191（AbMole，M7727）可逆转高脂饮食诱导的小鼠线粒体呼吸链复合物活性下降，为代谢综合征研究提供干预靶点[5, 6]。在帕金森病模型中，AhR激活可加剧α-突触核蛋白聚集。CH-22319通过抑制小胶质细胞AhR，减少神经炎症因子释放，延缓多巴胺能神经元丢失，为神经保护策略的开发提供线索[7]。在肺纤维化进程中，AhR通过调控TGF-β1/Smad通路促进成纤维细胞活化。CH-22319可抑制胶原沉积，改善博来霉素（Bleomycin）诱导的小鼠肺组织纤维化[8]。
3. CH-223191用于环境污染造成的细胞毒性研究
在环境污染物造成的毒性机理探究中，CH-223191（AbMole，M7727）被广泛用于验证AhR介导的毒性效应。例如，二恶英（TCDD）等持久性有机污染物通过激活AhR诱导细胞色素P450酶系表达，导致氧化应激与DNA损伤。CH-22319可特异性阻断TCDD与AhR的结合，抑制下游CYP1A1等基因的转录激活。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、范例详解
Cell Death Dis. 2023 Feb 8;14(2):92.
上海交通大学、上海市眼眶疾病与眼肿瘤重点实验室的研究人员在上述论文中探究了青光眼相关的视网膜神经变性机制，并研究了色氨酸代谢物及芳基烃受体（AhR）在调控视网膜局部炎症中的作用。研究发现青光眼小鼠模型中的血清色氨酸代谢物（如N -甲酰犬尿氨酸、吲哚- 3-丙酸）水平显著降低，视网膜中AhR表达减少；色氨酸代谢物ITE（内源性AhR激动剂）可通过激活AhR，抑制视网膜缺血再灌注（IR）损伤小鼠模型中的局部炎症，减少视网膜神经节细胞（RGCs）凋亡，保护视网膜结构。在分子机制上，研究团队发现ITE通过激活小胶质细胞中的AhR，抑制LPS诱导的ERK和NF-κB通路激活，减少促炎因子（TNF-α、IL-1β等）释放，同时增加抗炎因子 IL-10。由AbMole提供的CH-223191（AbMole，M7727）作为AhR拮抗剂，主要用于验证 ITE 的作用是否依赖 AhR 激活；结果表明在动物模型中，CH-223191 可削弱ITE对IR诱导的视网膜结构损伤（如内丛状层、视网膜神经纤维层变薄）的缓解作用，减少 RGCs的 保护效果。在 BV2 小胶质细胞中，CH-223191 可逆转 ITE 对 LPS 诱导的促炎因子（iNOS、TNF-α 等）的抑制作用，证明 ITE 的抗炎和神经保护作用依赖于 AhR 激活[9]。
图 2. Retinal ischemia/reperfusion injury model mice were intraperitoneally injected with ITE or CH223191[9]
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] D. R. Neavin, D. Liu, B. Ray, et al., The Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) in Immune and Inflammatory Diseases, International journal of molecular sciences 19(12) (2018).
[2] N. Wu, J. Li, L. Li, et al., MerTK(+) macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation, Science advances 10(40) (2024) eado8366.
[3] B. D. Griffith, T. L. Frankel, The Aryl Hydrocarbon Receptor: Impact on the Tumor Immune Microenvironment and Modulation as a Potential Therapy, Cancers 16(3) (2024).
[4] Joshua D Mezrich, John H Fechner, Xiaoji Zhang, et al., An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells, The Journal of Immunology 185(6) (2010) 3190-3198.
[5] E. A. Attignon, A. F. Leblanc, B. Le-Grand, et al., Novel roles for AhR and ARNT in the regulation of alcohol dehydrogenases in human hepatic cells, Archives of toxicology 91(1) (2017) 313-324.
[6] G. Tomblin Murphy, S. Birch, A. MacKenzie, et al., A synthesis of recent analyses of human resources for health requirements and labour market dynamics in high-income OECD countries, Human resources for health 14(1) (2016) 59.
[7] A. González-Alonso, P. Pérez-López, A. Varela-López, et al., [Experimental evidence on the role of different types unsaturated fats in the diet on ageing], Revista espanola de geriatria y gerontologia 50(6) (2015) 285-8.
[8] Mohammadnabi Asmani, Sanjana Velumani, Yan Li, et al., Fibrotic microtissue array to predict anti-fibrosis drug efficacy, Nature Communications 9(1) (2018) 2066.
[9] Y. Yang, N. Wang, L. Xu, et al., Aryl hydrocarbon receptor dependent anti-inflammation and neuroprotective effects of tryptophan metabolites on retinal ischemia/reperfusion injury, Cell death & disease 14(2) (2023) 92.
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