作者：三巨木，来源：医药魔方Pro

近日，南京大学张晶晶、湖南大学吴振坤等团队合作在Angewandte Chemie International Edition（IF=16.6）杂志发表论文，他们成功开发了一种名为共价适配体自噬体结合嵌合体（covalent aptamer-based autophagosome-tethering chimera，CApTEC）的新型膜蛋白降解技术，为癌症治疗及膜蛋白相关疾病的研究提供了创新性解决方案。

该技术巧妙地结合了共价结合与自噬途径的协同作用，显著提高了膜蛋白的靶向降解效率，并在小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤协同效应。

图1. CApTEC技术示意图

具体来说，研究人员首先通过硫（VI）氟交换（SuFEx）反应，在适配体上引入磺酰氟（SF）基团，使其能够与转铁蛋白受体1（TfR1）形成共价键。

图2. 靶向TFR1的共价适配体的设计

基于TfR1在癌细胞中的高表达特性，研究人员设计了一种靶向TfR1的共价适配体。他们将LC3配体连接到CApTfR1上，构建出CApTECTfR1。实验结果表明，CApTECTfR1能有效将TfR1募集到自噬体中，并通过自噬-溶酶体途径实现其降解。

图3. CApTECTfR1通过自噬-溶酶体途径诱导TfR1降解增强和延长

为进一步验证这一技术的广泛适用性，研究人员选择了在肿瘤细胞中过表达的核质穿梭蛋白——核仁素（NCL）作为靶点。结果显示，CApTECNCL同样能有效降解细胞表面的NCL，且降解途径也是通过自噬-溶酶体途径。

图4. 将共价适配体嵌合体扩展到NCL降解

接着，研究人员将CApTECTfR1与5-氟尿嘧啶（5-FU）联合应用于肿瘤治疗，发现两者具有协同效应，能更有效地抑制肿瘤生长。

图5. 使用CApTECTfR1与5-FU的协同治疗策略设计

在荷瘤小鼠模型中，CApTECTfR1与5-FU联合治疗能够显著抑制肿瘤生长，并减少肿瘤细胞密度和Ki67阳性细胞数量，增加凋亡细胞数量。

图6. 使用CApTECTfR1及其与5-FU的组合进行体内TFR1降解，以增强肿瘤疗法

综上所述，CApTEC技术作为一种具有前景的新型膜蛋白降解剂，其优点包括共价结合的高稳定性和特异性、自噬降解的高效率以及模块化设计的灵活性，为靶向治疗提供了新的策略和思路。

参考资料：

Yang Shi et al. Engineering Covalent Aptamer Chimeras for Enhanced Autophagic Degradation of Membrane Proteins. Angewandte Chemie International Edition（2025）

https://onlinelibrary.wiley.com